时间：2023-10-12 15:16:29
关键词 肝纤维化 复肝抗纤方 拆方 实验研究
肝纤维化是诸多慢性肝病发展至肝硬化过程中所共有的病理组织学变化，是影响慢性肝病预后的重要环节。研究认为，肝脏慢性损伤过程中细胞外基质过量沉积所形成的肝纤维化是可逆的，而肝硬化则是难以逆转的。因此，减缓或阻止肝纤维化进程显得十分重要。
复肝抗纤方是卢良威教授抗肝纤维化治疗的经验方，其疗效已被多年的临床实践和前期的动物实验所证实
1 材料与方法
1．1 动物：清洁级SD大鼠70只，雄性，体重200±20g，由浙江中医药大学实验动物中心提供。
1．2 药物：复肝抗纤方由穿山甲、山慈菇、茯苓、水红花子等组成，活血化瘀组由穿山甲等组成，活血利水组由茯苓等组成，化痰散结组由山慈菇等组成，药物由浙江中医药大学门诊部提供，并由该部门制剂室制成水煎浓缩剂，每毫升含生药量1g；复方鳖甲软肝片由内蒙古福瑞中蒙药科技股份有限公司生产（批号：Z19991011）。
1．3 试剂：四氯化碳，分析纯，上海凌峰化学试剂有限公司（批号：040917）；橄榄油，化学纯，中国医药（集团）上海化学试剂公司（批号：F20030725）；VG染色试剂盒，福州迈新生物公司（批号：210208001）。
1．4 动物肝纤维化模型制备：在70只大鼠中随机抽取60只用于制备肝纤维化模型，10只作为正常对照组。将四氯化碳与橄榄油按4∶6比例配成40％油剂，按0．3ml/100g剂量皮下注射，每周2次。
1．5 分组及药物干预：将60只大鼠随机分成6组：模型组、复方鳖甲软肝片组、复肝抗纤方全方组（以下简称全方组）、活血化瘀组、活血利水组、化痰散结组，每组10只。在造模的同时，给予药物干预，给药剂量按照实验动物研究“等效剂量”的计算方法
1．6 肝功能及血清透明质酸测定：全部大鼠摘眼球取血，分离血清，用自动化学分析仪测定丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST），用放射免疫法测定血清透明质酸（HA），试剂盒购自上海生物制品研究所。
1．7 肝组织病理学检测：肝组织经中性磷酸缓冲液固定，石蜡包埋，苏木素－伊红（HE）染色和VG染色，判定炎症和纤维化程度并记分
1．8 统计方法：所有数据均以x±s表示。统计学采用t检验、χ2检验。
2 结果
2．1 药物对血清肝功能的影响：与模型组比较，各用药组ALT和AST的含量有不同程度的下降，其中活血化瘀组ALT含量下降显著，化痰散结组AST含量下降显著，全方组及活血化瘀组ALT、AST均有显著下降。见表1。
2．2 药物对血清透明质酸的影响：与模型组比较，全方组及各拆方组血清HA水平均显著下降，与复方鳖甲软肝片组比较无显著差异。见表2。
2．3 药物对肝脏组织病理变化的影响：各实验组炎症活动度计分、纤维化程度计分比较显示：全方组及各拆方组大鼠肝纤维化程度有明显改善，与复方鳖甲软肝片组比较无显著差异。见表3。
3 讨论
肝纤维化的形成机制复杂，是由多种因素参与、共同影响的结果。如肝内多种细胞的激活、肝星状细胞的增殖、细胞外基质的过度沉积等都是肝纤维化形成的主要因素。研究发现，炎症在肝纤维化过程中起重要作用，肝脏发生炎性细胞浸润和肝细胞损伤，这种改变作为始动因素通过一系列复杂变化最终促使肝纤维化形成。
肝纤维化类似于中医的“积”、“瘕”。《灵枢・百病始生》篇云：“温气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣。”诸如“湿热疫毒”、“蛊毒”及饮食不节等致病因素，致肝郁不畅，阳气不能畅行，进而导致血凝在里不能消散，津液的输注发生涩滞，终致痰湿、瘀血沉积，肝络瘀阻成。因此，卢良威教授认为“凝血蕴里、津液涩渗”是肝纤维化的病机
“药有个性之特长，方有合群之妙用”。本实验将全方按药物不同作用拆成活血利水组、化痰散结组和活血化瘀组，结果显示活血利水组有降低ALT的作用，化痰散结组有降低AST的作用，全方组及活血化瘀组对AST、ALT均有降低作用。血清ALT是肝细胞损害的敏感指标，在肝损早期即可出现。AST大部分存在于线粒体中，肝损轻微或肝病早期，肝细胞损伤但线粒体仍保持完整。只有当病变持续严重时，线粒体同时遭到严重破坏，AST从线粒体的胞浆中释出。活血利水组和化痰散结组分别对ALT、AST有明显的降低作用，这是否与ALT升高时津血涩滞表现明显、AST升高时痰凝瘀滞表现明显有关，值得进一步研究。全方组对改善肝功能、肝纤维化程度均有明显作用，显示中药复方发挥组间配伍的优势。
4 参考文献
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目的 观察蓝莓对大鼠肝纤维化肝组织TGF-B1和MMP-2、TIMP-1mRNA表达的影响，探讨蓝莓对大鼠肝纤维化的预防保护作用机制。
方法 SD大鼠随机分为生理盐水对照组（A），模型组（B），蓝莓汁预防组（C），丹芍化纤胶囊预防组（D），蓝莓汁+丹芍化纤胶囊预防组（E），用四氯化碳（CC14）复合因素复制大鼠肝纤维化模型，共8周。测定各组大鼠血清谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）活性；并进行肝组织病理学检查；采用实时荧光定量PCR（Real-time PCR）检测TGF β1和MMP-2、TIMP-2mRNA的表达
结果 与B组比较，各预防组血清ALT及AST均明显降低（P
结论 蓝莓对CC14所致大鼠肝纤维化具有一定的预防保护作用，其机制可能与蓝莓抑制TGF-β1及TIMP-1分子的表达，增加MMP-2的表达有关。
关键词：蓝莓；肝纤维化；TGF-β1；MMP-2：TIMP-1
肝纤维化（hepatic fibrosis）是机体对慢性肝损伤的一种修复反应，是慢性肝病的共有病理变化。肝纤维化的实质是细胞外基质（extracellularMatrix，ECM）合成与降解失衡，导致ECM在肝内过度沉积所致。在肝内ECM降解中起关键作用的是基质金属蛋白酶（Matrix Mettalloproteinases，MMPs）和天然抑制物金属蛋白组织抑制剂（Tissue inhibitor of Mettalloproteinases，TIMPs）。TIMPs可特异性结合活化型的MMPs，导致后者功能失活。通过动物实验和临床研究，目前已认识到MMPs和TIMPs在肝纤维化中发挥着重要作用。
蓝莓属杜鹃花科越桔属，因其富含花青素、多酚类和黄酮类等生物活性物质，具有较强的抗氧化作用。本课题组的前期研究结果显示，蓝莓对四氯化碳（CC14）所致的大鼠急性肝损伤和大鼠肝纤维化有一定的预防作用。本研究旨在观察蓝莓对大鼠肝纤维化组织中TGF β1和MMP2、TIMP1表达的影响，进一步探讨蓝莓预防肝纤维化作用机制。
1.材料
1.1实验动物 雄性SD大鼠清洁级，体重220±20g，由贵阳医学院动物实验室提供。批号：SCXK（黔）2002-0001。
1.2主要药品与试剂 蓝莓（兔眼品种），由贵州省麻江县蓝莓生产基地提供，7月份采摘，-20℃保存，临用时解冻榨汁，2g干果约榨1ml蓝莓汁。丹芍化纤胶囊，胶囊由贵阳制药厂生产（批号：20081011）。TGF-β1、TIMP1、MMP2引物用Primer Express Soft Ware设计，委托上海捷瑞生物有限公司合成。β-actin引物由美国国家环境卫生科学研究所刘杰博士惠赠。CC14由成都金山化学试剂有限公司生产（批号：070410），胆固醇由北京化学试剂公司生产（批号：060801），SYBRGreen试剂盒由美国Applied Biosystems公司生产（批号：10804104），RNA纯化试剂盒由北京天根生化科技有限公司生产（批号：#H6820），反转录试剂盒由加拿大Fermentas MBI公司生产（批号：00033699），Trizol由美国Invitrogen公司生产（批号：382739），DEPC、磷酸盐缓冲液（PBs液）、枸橼酸盐缓冲液均由武汉博士德生物工程有限公司（批号：AR0044、AR0030、AK0024）。
2.方法
2.1分组 45只雄性SD大鼠随机分为5组：生理盐水对照组（A组）、模型组（B组）、蓝莓汁预防组（C组）、丹芍化纤胶囊预防组（D组）、蓝莓汁+丹芍化纤胶囊预防组（E组），每组各9只。
2.2模型复制除正常对照组外，其他4组用复合病因刺激制备肝纤维化模型。模型制备首剂为0.4 ml/100g CC14皮下注射，CC14浓度为40%，按2：3比例与花生油配制，每隔4 d注射1次，以后剂量为0.3 ml/100g，同时给予高脂饮食（79.5%玉米粉、20%猪油、0.5%胆固醇），共8周。同期，蓝莓汁预防组用蓝莓汁（1.5 ml//100g）每天灌胃1次。丹芍化纤胶囊预防组用丹芍化纤胶囊（0.1 g/100g）每天灌胃1次。蓝莓汁+丹芍化纤胶囊预防组用蓝莓汁（1.5ml//100g）+丹芍化纤胶囊（0.1g/100g）每天灌胃1次。正常对照组，从饲养即日起，每天予0.9%氯化钠注射液2 ml灌胃，并予普通大鼠饲料饲养。
2.3标本采集实验结束时从股动脉放血处死全部动物，血液以半径5 cm，1500 r/min离心10 min，分离血清，置于-80℃低温冰箱保存。迅速切取大鼠肝脏标本置于冰氯化钠溶液中充分洗涤，取右叶相同的部分以10%甲醛溶液固定，3 d内石蜡包埋备组织病理检测。剩余肝脏修剪成5 mm×3 mm×2 mm大小，其余部分肝脏-80℃低温冰箱保存。
2.4肝脏指数计算肝脏指数计算=肝脏湿重/体重×100%。
2.5肝组织病理检测肝组织石蜡包埋、切片、HE染色由贵阳医学院病理科完成，根据病理切片中组织增生程度，按半定量分级法分为0～Ⅵ级。0级：肝组织正常，无胶原纤维增生；Ⅰ级：胶原纤维从汇管区或中央静脉周围轻度向外延伸；Ⅱ级：胶原纤维延伸明显，但未相互连接包绕整个肝小叶；Ⅲ级：胶原纤维延伸明显，相互连接，包绕整个肝小叶；Ⅳ级：胶原纤维包绕、分割肝小叶，以至正常肝小叶结构破坏，假小叶形成，但以大、方形假小叶为主；v级：肝小叶结构完全破坏，假小叶形成，大、方形假小叶与小圆形假小叶约各占50%；Ⅵ级：肝内布满小圆形假小叶，纤维间隔粗大增生。
2.6检测血清ALT、AST的活性采用Siemens Advia 1650全自动生化分析仪按试剂盒要求测定ALT、AST的活性。
2.7 Real-time-PCR检测4TGF β1、TIMP1、MMP2 mR_NA在肝组织中的表达
采用Triz01提取鼠肝组织总RNA，纯化柱纯化，用紫外分光光度法测定RNA的量，A260/A280鉴定RNA纯度。分别取1000 ng总RNA，经MMLV逆转录酶催化合成cDNA第一链，以此为模板进行实时荧光定量PCR扩增，得出各样本的初始拷贝数。实验过程中以Beta-actin看家基因作为实时荧光RT-PCR的质控。每组样本一式2份，在指数期内，设定参数值，得到每个PCR反应的循环域（cycletkeshold，Ct）值，既模板cDNA经PCR扩增后达到某一荧光强度的循环次数。以每例标本组织的目的片段与带内参片段的Ct比值作为该标本基因表达的相对数值，以对照组的表达量为100%，计算各预防组的表达量。
所用引物序列如下：件分析。计量资料呈正态分布，以x±S表示，多组间均数比较用单因素方差分析，组见均数多重比较用LSD-t检验。各组资料经方差齐性检验（Levene检验）方差齐。等级资料用Kruskal-Wallis秩和检验，组间资料多重比较用Wilcoxon秩和检验。P
3.结果与分析
3.1各组大鼠肝脏指数及ALT、AST结果
模型组大鼠血清AST、ALT均较生理盐水对照组大鼠明显升高（P值
3.2各组大鼠肝纤维化程度
生理盐水对照组肝小叶结构完整，肝细胞大小，形态相似，排列规则，小叶内无细胞变性，无炎性细胞浸润；模型组可见多数肝小叶结构紊乱，肝细胞脂肪变性较多，汇管区及肝小叶内有较多炎性细胞浸润，肝小叶结构破坏，明显纤维间隔形成；各预防组：肝纤维化程度减轻（P
A.生理盐水对照组为正常肝组织；B.模型组明显肝纤维化；C-E分别显示.蓝莓汁预防组、丹芍化纤胶囊预防组、.蓝莓汁+丹芍化纤胶囊预防组，肝纤维化程度比模型组减轻。
3.3各组大鼠TGF-B 1和TIMP-1、MMP-2mRNA表达的比较
与生理盐水对照组比较，模型组肝组织内TGF-B 1和TIMP-1，MMP-2mRNA的表达均增加，P
与丹芍化纤胶囊预防组比较p
讨论
肝纤维化的形成是胶原合成与降解失衡的结果，如果基质的沉积占优势，则向肝纤维化方向发展；如果基质降解过程增强，则肝纤维化可逆转，恢复。在肝组织内，参与细胞外基质（ECM）降解的主要是基质金属蛋白酶（MMPs）和特异性抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs），肝星状细胞（HSC）是产生MMP-2的主要细胞，HSC活化产生MMP-2，后者降解正常内皮下基质，又促进HSC活化，激活的HSC分泌TIMP-1和TIMP-2，抑制MMPs的功能，从而抑制胶原的降解，促进肝纤维化的进展。肝纤维化的进程中，MMPs与TIMPs调控机制的异常是胶原过多形成的原因。目前，在肝内共发现了8种基质金属蛋白酶，其中间质胶原蛋白酶（MMP-1），能够降解纤维化肝脏中ECM的主要成分Ⅰ、Ⅲ型胶原，减少细胞外基质的沉积，对抑制肝纤维化的发生发展有重要作用。TIMP-1是体内MMP-1的特异抑制剂，它能通过其N-末端特异性地与MMP-1催化活性中心的锌离子结合，从而封闭期催化活性，使有活性的MMP-1失活。大量研究表明，TIMP-1的表达在肝纤维化过程中逐渐增强，到肝硬化阶段达到高峰。因此，随着肝纤维化的发展，TIMP-1进行性升高，使TIMP-1活性下降，造成肝损伤后肝脏内增生的ECM降解减少而过度沉积在肝内。有研究表明，在纤维化形成过程中，TGF-β1、TIMP1、Ⅰ型胶原表达依次升高。进一步研究TGF β1抑制MMP基因表达的机制，在兔MMP―1基因上游-249 bp、鼠MMP-3基因上游-709 bp处鉴定发现了一个TGF-β1抑制性反应元件（TIE）。在分子水平的研究，进一步证实TGF-β1对MMP及TIMP调节作用机理及其在纤维化性病变中的作用。TGF-β1改变了基质金属蛋白酶（MMP）及其抑制剂（TIMP）的性。
蓝莓被誉为“第一号抗氧化剂”、“黄金浆果”，本课题组研究表明：蓝莓通过抗脂质过氧化作用对CC14所致大鼠急性肝损伤有保护作用；可激活小鼠肝脏的Nrf2及HO-1和NqOl的表达，提高T细胞的免疫功能，通过诱导金属硫蛋白（MT）的表达对CC14所致的大鼠肝纤维化有一定的预防作用。因此，我们通过检测肝纤维化大鼠肝组织中TGF-β和MMP-2、TIMP-1mRNA表达变化，进一步探讨蓝莓预防肝纤维化作用机制。丹参、赤芍、汉防己、银杏等组成的中药复方制剂（丹芍化纤胶囊）是我们课题组根据中医活血化淤、通络软坚弹沦及多年临床探索研制而成的，大量的实验及临床研究中已经显示出有良好防治肝纤维化作用，其抗纤维化机制可能与抑制HSC增殖等有关，故本研究用丹芍化纤胶囊作为阳性对照。
本文对87例慢性肝炎患者采用苦参碱联合肝复乐抗肝纤维化治疗前后进行血清肝纤四项的的对比分析,观察治疗前后肝纤四项指标变化,明确肝纤四项指标在抗肝纤维化治疗中的疗效评价意义,现将有关实验结果报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料87例慢性肝炎患者均为2009-10―2010-10在401医院住院患者,其中男57例,女30例;年龄34～65岁,平均45岁。临床诊断符合2001年第十一次全国《病毒性肝炎防治方案》诊断标准[6]。随机将其分为观察组47例,药物采用苦参碱150 mg,1次/d,肝复乐,4片/次,3次/d,疗程为3个月;对照组40例则采用普通的护肝治疗药物进行治疗,疗程为3个月。两组均不使用其他抗病毒药物和免疫调节剂,治疗前后均检测血清肝纤四项。
1.2检测方法于清晨空腹采血,分离血清,采用增强电化学发光法进行检测,严格按说明书操作。试剂由Roche提供(美国Roche公司生产)。
1.3统计学方法用SPSS 11软件处理数据。数据以均数±标准差(x±s)表示,组间比较采用t检验,P
2结果
两组治疗前后血清肝纤四项指标结果(表1)。治疗前两组各项指标比较差异无统计学意义。观察组治疗前后比较,P
3讨论
肝纤维化不是一种独立的疾病,而是许多慢性肝病的共同病理过程,几乎任何能造成慢性肝损害的病因都可导致肝纤维化。慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、脂肪性肝炎(酒精性或非酒精性)、免疫性肝病、血吸虫病、药物性肝病等都可以引起肝纤维化。肝纤维化是一种疾病状态,它会使肝脏结构发生改变,肝细胞的血液供应等受到影响,使肝脏功能逐渐丧失,并最终发展为肝硬化[6-9]。
肝纤维化的诊断主要靠组织病理学、影像学及血清学指标,其中病理学是诊断的“金标准”,但由于其局限性,人们一直致力于寻找血清学指标来监测肝纤维化的发展进程[10-12]。近年来,肝纤四项检查已被认为是理想的诊断慢性肝病患者病情发展状况和治疗效果,衡量炎症活动度、纤维化程度的重要依据。肝纤四项对肝纤维化的活动性、相对严重程度、早晚期、代偿能力、疗效观察、预后等均有重要的诊断价值。肝纤四项检查包括:PCⅢ(Ⅲ型前胶原)、Ⅳ-C(Ⅳ型胶原)、LN(层粘连蛋白)和HA(透明质酸酶)[13-14]。
本文通过观察治疗前后检测肝纤维四项指标变化,结果表明患者在使用药物苦参碱联合肝复乐治疗后,血清中PCⅢ、Ⅳ-C、LN和HA含量明显降低(P
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老方“新用”：抗肝纤维化效果显著
肝纤维是各种慢性肝病发展为肝硬化的慢性病理过程。肝纤维化本身是一件好事，是肝脏修复的过程。不过，一旦修复过了头，就像皮肤结疤一样，会有一个瘢痕突起在皮肤表面。如果肝脏不断结疤，就会慢慢硬化。而一旦发生肝硬化，病人发生原发性肝癌的风险就大大增加了。
我国现有乙肝患者有3000多万人，其中40%会由肝纤维化发展到肝硬化。肝纤维化能治吗？一位美国教授曾经说：“谁能阻止肝纤维化，谁就能治愈肝硬化。”但遗憾的是，直到今天，国际上仍然缺乏有效的抗肝纤维化的化学药物和生物药物。尽管针对慢性乙肝的西药抗病毒治疗在近十年来取得了重大进展，对逆转肝纤维化有一定益处，但从根本上而言，还不能替代针对肝纤维化的治疗。
经多年临床观察，我们发现中医药在治疗肝纤维化方面有良好疗效，可以改善病人的临床症状，阻止疾病进展。我院自20世纪80年代开始进行中药抗肝纤维化的相关研究，发现传统中药“复方桃红四物汤”具有抗肝纤维化作用，进一步并发现桃仁提取物合虫草菌丝可逆转血吸虫性肝纤维化，由此提出扶正化淤抗肝纤维化理论。经过几十年的研究，我们目前已经明确扶正化淤方具有修复肝细胞损伤的作用，且已经阐明了它的作用环节。在此基础上，我们在2001年开展了随机双盲、多中心、药物平行对照研究，结果证实利用扶正化淤方治疗慢性乙肝纤维化是有效的，其作用是通过多途径、多层次作用实现的，呈现出综合效应，与纤维化发生发展的复杂机理相对应，这也是中医药整体观念的优势所在。
经验方“重组”：逆转脂肪肝可期
目前，我国非酒精性脂肪肝的发病率急剧上升，低龄化发病趋势明显。2012年北京3000多例居民的调研发现，脂肪肝的患病率已经高达31%。研究发现，10%～20%的脂肪肝可以发展为脂肪性肝炎，15%～25%的脂肪性肝炎患者可以发生肝硬化，而肝硬化是肝癌的重要危险因素。
治疗非酒精性脂肪肝，目前仍然强调的是，饮食控制，加强运动和减肥。的确，这几项措施对于脂肪肝的防治是非常重要的，很多患者在控制饮食、加强运动、减肥以后，病情可以得到一定控制。但对于存在肝脏转氨酶升高的脂肪性肝炎患者而言，要改善病情就没有那么容易了。纵观目前的临床治疗手段，基本上还是属于“旁敲侧击”，比如抗氧化、保护肝细胞，还没有一种直接针对脂肪肝组织来进行治疗的药物。
关键词：软肝散 慢性乙型肝炎 肝纤维化 临床研究
中图分类号：R575.2 文献标识码：A 文章编号：1007-3973（2013）002-095-02
慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的一种世界性疾病。据统计，全世界无症状乙肝病毒携带者超过2.8亿，我国约占1.3亿。目前我国大约有3000万慢性乙型肝炎患者，每年有超过14.2%的慢性乙型肝炎患者演变为肝纤维化，进而发展成为肝硬化，严重影响了患者的生存质量。肝纤维化具有可逆性，而肝硬化是不可逆的，因此阻止及逆转肝纤维化，是提高慢性乙型肝炎患者的生存质量的重要方法，也是临床研究的方向。现已有多种西药用于慢性乙型肝炎肝纤维化的治疗，并取得了一定的疗效，经过多年的研究，中医中药在这方面也有了很大进展，其中软肝散就是治疗肝纤维化的经验方，具有疗效肯定且副作少的特点。现将软肝散治疗90例慢性乙型肝炎肝纤维化患者的情况汇报如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
以2010年5月至2012年5月在某院治疗的180例慢性乙型肝炎肝纤维化患者为研究对象，所有入选病例均符合慢性乙型肝炎肝纤维化的诊断标准。随机分为治疗组和对照组，治疗组90例，男性72例，女性18例，发病年龄25-65岁，平均年龄52岁。对照组90例，男性67例，女性23例，发病年龄21-63岁，平均年龄49岁，经统计学分析，两组在性别、年龄及病情上无明显差异，具有可比性。
1.2 诊断标准
参照中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》的标准。
1.3 治疗方法
对照组服用益肝灵 77mg，一天三次口服。治疗组口服软肝散，组方为醋鳖甲30g，炮穿山甲15g，生牡蛎（先煎）30g，白术12g，茯苓12g，柴胡15g，党参12g，白花蛇舌草20g，当归15g，白芍10g，丹参20g，水煎服，一天二次。两组均治疗6个月后评定疗效。
1.4 观察指标
在治疗前后分别观察并记录两组病例的临床主要症状和体征（食欲不振、恶心呕吐、疲乏无力、肝区疼痛）、肝功能、肝纤维化四项指标（透明质酸、层粘连蛋白、胶原肽III、血清IIV型胶原）的变化情况。
1.5 疗效评定标准
显效：症状完全消失，肝功能指标恢复正常，肝纤维化指标在治疗后检测值水平下降40%以上。有效：主要症状消失或明显好转，肝功能指标改善50%以上，而未完全正常，肝纤维化指标在治疗后检测值水平下降30%以上。无效：症状没有明显改善甚至恶化，肝纤维化指标在治疗后检测值水平未达有效标准。
2 统计学方法
计量资料采用均数标准差表示I用t检验，计数资料采用X2检验。
3 结果
3.1 临床症状疗效
3.2 两组患者肝功能改善情况
4 讨论
肝纤维化是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生，导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病理过程，许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化，临床上主要有病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、自身免疫性疾病等，是多种慢性肝病发展至肝硬化的共同病理学基础。主要表现为疲乏无力、食欲减退伴有恶心及呕吐，主要体征为肝区疼痛。研究和治疗肝纤维化的目的是阻止或逆转肝纤维化，以延缓或防止慢性乙型肝炎患者发展至肝硬化的程度，提高患者的生存质量。中医认为肝纤维化属于“胁痛”、“积”的范畴，为湿热邪毒内侵，致肝失疏泄，气血凝滞于肝络而成。软肝散从组方药物上分析具有软坚散结、活血调气、疏肝健脾的作用，用于治疗肝纤维化正对症。现代医学亦证实方中柴胡、丹参具有明显的抗纤维化的作用。本文通过观察软肝散对90例慢性乙型肝炎肝纤维化患者的治疗效果，发现其不但抗肝纤维化的作用明确，还对肝功能有明显的改善作用，且长时间应用后，未发现明显的毒副作用，值得在临床上推广使用。
参考文献：
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[关键词] 中医；肝纤维化；肝硬化
[中图分类号] R657.3+1 [文献标识码]B [文章编号]1674-4721（2011）01（b）-085-01
近年来随着乙型肝炎病例的不断增多，其引起的肝纤维化和肝硬化的发病率也随之增加[1-2]。患者可能出现乏力、纳差、腹胀等临床症状，严重者可出现肝脏血液循环障碍，甚至可能出现食管静脉破裂大出血，危及生命安全。本研究通过对本院收治的肝纤维化和肝硬化患者临床治疗情况进行观察和分析，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取本院2006年1月~2009年3月收治的肝脏纤维化、肝硬化患者120例作为观察对象，其中，男性75例，女性45例，年龄40~75岁，平均（53.6±12.1）岁，病程2~25年。患者均为乙型肝炎引起，临床诊断均参照中华医学会肝病学分会制定的诊断标准[3]。120例患者HBsAg阳性，血清肝纤维化指标[透明质酸（HA）、层黏蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）]均异常增高。所有患者均在知情同意的情况下依据治疗方式不同分为观察组90例和对照组30例，两组患者性别构成比例、年龄分布、病程长短、临床实验室检查情况经过统计学分析比较，差异均无统计学意义，P>0.05，提示研究结果具有可比性。
1.2 治疗方法
对照组：口服阿德福韦酯片，每日1次，10 mg/次。观察组：采用自拟中药方剂：由柴胡、党参、白术、苻苓、枳实、青皮、当归、白芍、砂仁、湘曲、茜草、白茅根、鳖甲、地龙、甘草等15味药物组成。以200 ml开水冲后分2次温服，各组患者同时辅助保肝药物进行治疗。
1.3 观察指标
观察两组患者纳差、乏力、胁痛、腹胀等临床症状改善情况；观察两组患者肝脏纤维化指标HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C变化情况。
2 结果
2.1 两组患者临床症状改善情况的比较
见表1。观察组纳差、乏力、胁痛、腹胀改善情况明显优于对照组，P
2.2 两组患者肝脏纤维化指标变化情况的比较
见表2。观察组肝脏纤维化指标HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C明显低于对照组，P
3 讨论
乙型肝炎病毒感染已经成为一种全球重大公共卫生问题，15%~20%有病毒活跃复制的慢性乙肝患者在5年内发生肝硬化,而慢性肝硬化患者的5年生存率仅为55%，同时乙肝患者发生肝细胞癌的危险较非乙肝患者升高了200倍[4]。肝纤维化为诸多慢性肝病发展至肝硬化过程中所共有的病理组织学变化，是影响慢性肝病预后的重要环节[5]。肝硬化是由于气虚血滞，以致瘀血滞流，着而不去，凝血与痰湿蕴结，阻滞血络则成痞块（肝脾大），进而凝缩坚硬，推之不移；若脉道受阻则络脉怒张，青筋暴露[6]。中药汤剂主要具有疏通脉络、健脾养肝、凉血活血、软坚散结、清除肝内淤积、改善肝脏微循环等作用。本研究通过自拟中药方剂治疗的观察组和西药治疗的对照组进行比较，结果表明，观察组纳差、乏力、胁痛、腹胀等临床症状改善情况明显优于对照组。同时观察组肝脏纤维化指标HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C明显低于对照组。综上所述，中医治疗肝纤维化和肝硬化的临床疗效明显，值得临床推广应用。
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1 TGF-β的生物学特性
1984年，人们从血小板中提取出一种物质，由于其能够刺激正常细胞在琼脂中生长，就象病毒转化一样，故被命名为转化生长因子-β。TGF-β是一组具有多种功能的蛋白多肽，它几乎参与了哺乳动物所有细胞的病理生理过程，依据靶细胞的不同而表现出促进或抑制细胞增殖分化作用，如它能刺激许多间质细胞增殖而抑制正常及恶性上皮细胞增殖，参与细胞分化的调节等从而对胚胎发生的调节具有重要的意义。它还能调节免疫系统许多细胞的生成、分化及其功能，能抑制T、B淋巴细胞的增生和活性，抑制巨噬细胞的吞噬能力。另外，它在细胞外基质的产生、修饰以及成分的改变、细胞黏附、细胞之间的反应中均发挥重要作用。在肝纤维化时它能刺激细胞胶原基因mRNA水平的提高或蛋白产物的增加。并能调节肝再生的能力。目前已经鉴定出5种不同分子类型的TGF-β，即TGFβ1-5,在哺乳动物中存在三种形式的TGF-β即TGF-β[1，2，3]，它们位于不同的染色体上，其中TGFβ1在体细胞中所占比例最高，活性最强，成为研究的热点。TGF-β1是由391个氨基酸组成的一个TGF-β1前体分子，受到病毒感染、炎性反应以及酸碱、蛋白酶等刺激后释放出112个氨基酸组成的成熟多肽，从而转化为有活性的TGF-β。TGF-β1前体分子包括无活性相关肽(latency-associated peptide，LAP)及活性TGF-β1：LAP是一个二聚肽，位于TGF-β1前体分子的N-末端；活性TGF-β1，是一个25 Kd的二聚体蛋白质，由二个亚单位以二硫键相链接，位于TGF-β1的C-末端；LAP非共价性包绕TGF-β1．在体内，TGF-β1通常以无活性TGF-β1形式存在的，无活性TGF-β1是一个分子量>225 Kd的复合物：主要成份为一个分子量为125-210 Kd的具有多个结构域的糖蛋白，称之为TGF-β1结合蛋白(latent transforming growth factor β binding protein，LTBP)。TGF-β[4，5]则在非哺乳动物中出现。
2 TGF-β受体结构及功能
目前已发现9种相关的TGF-β结合蛋白.其中3种与TGF-β1有高度的亲和力，它们都为多聚体结构。TGF-βⅠ型受体(TβRⅠ)，属丝氨酸/苏氨酸激酶受体家族，Mr55000，位于应答细胞膜上的一种跨膜蛋白。它是由含22个氨基酸的信号肽、101个氨基酸的亲水性细胞外区、23个氨基酸的跨膜区及355个氨基酸组成的细胞内区组成.细胞内区由激酶区和激酶区前近膜处含丝氨酸、苏氨酸特征性结构GS区组成。它能与转化生长因子β连结蛋白共存而起作用(除Ⅲ型受体)。TβRⅠ可以作为配体的调节剂，作为一个必须的亚单位活化的激酶，或者修饰放大激酶信号的作用者，它也可能是一个独立的信号传导分子，是一个激酶作用的底物。TGF-βⅡ型受体(TβRⅡ)，Mr80000，属丝氨酸/苏氨酸激酶受体家族位于应答细胞膜上的跨膜蛋白，由4部分组成， 23个氨基酸的信号肽、136个氨基酸的亲水性细胞外区、30个氨基酸的跨膜区及378个氨基酸的细胞内区。TβRⅡ细胞外区富含半胱氨酸，胞质区高度保守，提示在信号转导中起重要作用，TβRⅡ胞内区还有一个由22个氨基酸组成的富含丝氨酸/苏氨酸的短尾而无GS区.细菌表达的TβRⅡ胞质区域能够使丝氨酸/苏氨酸的自身磷酸化。 在动物细胞中TβRⅡ代表了一种新的丝氨酸/苏氨酸激信号传导途径。由于TβRⅡ有胞膜外的功能连续位点和胞质酶结构装置，它的起动不需要其他亚单位结构。转化生长因子βⅢ型受体(TβRⅢ)，Mr280000～330000，为广泛分布于细胞膜上的跨膜蛋白。TβRⅢ由853个氨基酸组成分四部分：信号肽、752个氨基酸的细胞外区、跨膜区、41个氨基酸组成短的胞质区。胞质区高度保守，42%为丝氨酸和苏氨酸，可能是作为胞内激酶底物，在TGFβ信号传导方面具有重要的作用。 TβRⅢ可能参与调节转化生长因子进入细胞内的贮存，还可能通过增加某些细胞的TGFβ自分泌作用活性，尤其是转化的TβRⅡ表达减少的细胞的TGFβ自分泌作用活性，以增加TGFβ与TβRⅡ的结合。TGFβ1可能先与TβRⅡ结合，然后再作用于TβRⅠ，或者是两种受体共同作用而起动一个生物信号的产生。
3 TGF-β在肝纤维化中的作用
3．1 TGF-β使ECM合成增加 TGF-β1促进ECM的合成与沉积作用主要通过促进肝脏间质细胞的激活、增殖作用和增加间质细胞对ECM成分的合成来完成。慢性病毒性肝炎坏死的肝细胞碎片可激活Kupffer细胞，使其分泌TGF-β1，作用于贮脂细胞使其表型变化转化为肌纤维母细胞.该细胞不仅合成、分泌TGF-β1，也是产生ECM的主要细胞。贮脂细胞在自分泌和旁分泌的TGF-β1作用下被大量活化使TGF-β1呈正反馈性增加和ECM的大量合成。已经证实，肝组织中TGF-β1 mRNA表达水平的增加先于ECM的增加。在慢性肝损害的肝组织中发现， TGF-β1在门脉周围增多，并且在同一部位的ECM中纤维连接素、Ⅴ型胶原蛋白的沉积增加。 证实了TGF-β1对脂肪细胞的转化和促进ECM合成的作用.Knittel和Weiner在体外Ito细胞培养中发现，TGF-β1能促进Ito细胞合成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原蛋白和纤维连接蛋白.许多资料均证实活化的脂肪细胞在TGF-β1的作用下对纤维连接素的合成明显增加。有资料报道TGF-β1可增加Kupffer细胞、内皮细胞合成Ⅰ型胶原蛋白和Ⅰ型胶原蛋白在肝细胞中的染色增加。
3．2 TGF-β抑制ECM的降解 ECM在很大程度上由纤溶酶分解，同时绝大部分TGF-β1前体要靠纤溶酶激活。窦状内皮细胞合成分泌纤溶酶原激活因子抑制剂，并且这一作用由TGF-β1调节。在肝纤维化时，由于间质细胞对TGF-β1的合成分泌增加，促使窦状内皮细胞对纤溶酶原激活因子抑制剂的合成增加，致使血浆纤溶酶含量下降，从而降低对ECM的降解作用。TGF-β1还抑制脂肪细胞合成胶原蛋白酶，促进脂肪细胞对基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂的表达，抑制MMP的活性。
4 TGF-β拮抗剂治疗纤维化
TGF-β拮抗剂治疗纤维化疾病已经取得了一些效果。向肺纤维化模型的小鼠腹腔内注射TGF-β1抗体,可使肺组织羟脯氨酸明显减少,肺纤维化程度显著降低。外源性干扰素可抑制TGF-β活性,从而起到良好的抗肝维化作用,已在临床上应用。用抗TGF-β抗体治疗肝纤维化的研究还处在实验阶段。George JD等应用可溶性新型缺陷型II型TGF-β受体(由TGF-βRII胞外区与IgFc段相融合形成的嵌合分子，Stgf-βRII/Fc)进行防治大鼠胆管结扎导致肝纤维化的研究：发现400ng/ml sTGF-βRII/Fc可完全阻断250 pg/ml TGF-β的生长抑制作用，同时sTGF-βRII/Fc可使TGF-β作用下的正常肝星状细胞中I型胶原mRNA降低35%~40%。若在结扎大鼠胆管的同时体内输入sTGF-βRII/Fc，4 d后分离的HSC中I型胶原mRNA的表达实验组是 对照组的26%。如果在胆管结扎4 d后再输入sTGF-βRII/Fc，即已发生活动性肝纤维化时再给予sTGF-βRII/Fc，则8 d后分离的HSC中I型胶原mRNA较未给药组减少了64%，同时用组织化学方法研究发现sTGF-βRII/Fc明显减少肝脏组织中的胶原纤维。用α-SMA(平滑肌肌动蛋白)作为HSC的活化指标，发现sTGF-βRII/Fc可明显减少HSC中α-SMA的表达量。总之该研究结果证明sTGF-βRII/Fc句用非常有效的防治肝纤维化的作用，提示sTGF-βRII/Fc是一种很有研究价值的防治肝纤维化的试剂。
5 TGFβ与基因治疗
痰是中医病理学中的重要病理产物。痰最早见于《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》：“膈上病痰满喘吐。”仲景将痰饮列为四饮证之一。隋唐至宋代痰已成为独立病症。唐·孙思邈的《千金方》温胆汤、宋·陈师文的《和剂局方》二陈汤已为治痰的经典方剂。至明清，痰的理论进一步深入，痰生百病。“百病多兼痰”已成为众多医家之共识。在辨证上有内痰与外痰，有形痰与无形痰之分，在治法上有健脾补肾、利气化痰等多种见解。痰为津液不归正化而形成的病理产物，其产生与脏腑气血功能失调密切相关，外感邪气、内伤情志或脾肾亏虚均可导致机体水湿停聚，或热灼伤津聚均可成痰。
淤亦是中医病理学中的重要病理产物。中医认为，淤血指体内有血液停滞，包括离经之血积存于体内，或血运不畅，阻滞于经脉及脏腑内的血液，均称为淤血。《内经》虽无“淤血”但有“恶血”“血菀”“留血”等近似淤血的名称30余种，其对血淤证的成因、症状也有明确的阐述，“输其血气，令其条达”为治淤法则。《神农本草经》也有了活血化淤药的记载，汉代以后，张仲景总结了血淤证的辨证规律，其在《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证并治》认为痰饮乃胸痹的病机之一，治则以除痰通阳为主。隋唐至金元血淤证的理论阐述与治疗方剂进一步发展。明清医家在继承了前人的学术思想上又有深入的研究，张介宾提出了“气逆而血留，气虚而血滞，气弱而血不行”，丰富了血淤证理论。比较突出的是王清任，他强调气血为人之本，处方用药思路更为广阔，指出治胸痛用木金散，若无效则需用血府逐淤汤。其治疗胸痛倡用活血祛淤的治则，颇具独创精神，创立祛淤诸方，扩大了活血化淤法的治疗范围，使血淤证与活血化淤的理论更加完善。
对痰与淤的关系，历代医家认为：痰是津液的病变，淤是血的病理形式，二者关系密切，中医学关于痰淤同病，痰可致淤的认识，渊源甚早。《灵枢·百病始生》指出：“湿气不行，凝血蕴里而涩渗，著而不去，而积皆成矣”；《丹溪心法》谈到：“痰夹淤血，遂成窠囊”，强调痰中夹淤这一病理在致病中的广泛性和重要性。《外证医案汇编》分析道：“流痰，蓄则凝结为痰，气渐阻，血渐淤，流痰成矣。”《血证论》中的“须知痰水之壅，由淤血使然，但去淤血，则痰水自消”，“血积既久，亦能化为痰水”。由于津血同源，所以痰淤不仅互相渗透，而且可以互相转化,因痰致淤，或因淤致痰。
2痰淤阻络是肝纤维化的重要病机
一般认为，肝纤维化的中医病因多为感受湿毒疫邪，肝气郁滞，肝肾亏虚等，导致脏腑功能失调，痰浊淤血阻滞肝脉而逐渐形成肝纤维化。其中，痰淤阻络是肝纤维化的病理基础。临床发现，肝硬化病人多伴有肝掌，蜘蛛痣，肝脾肿大，舌质紫暗或有淤斑，脉涩等症，这些均为血淤的临床表现。除此之外，血淤在肝纤维化中与肝脏微循环、肝纤维化结缔组织增生及肝功能指标都有密切相关性［1］，刘宏元等［2］结合现代病理学指出，肝细胞及血窦内上皮细胞的坏死变性，引起肝组织微循环障碍而产生血淤证，同时贮脂细胞及肝细胞增生分泌大量胶原蛋白，形成胶原纤维束，逐渐发展为肝纤维化也形成血淤证。可见，淤血在肝纤维化中的病理表现为肝脏微循环障碍及纤维结缔组织增生，并始终存在于肝纤维化过程中。大量研究结果同样表明：肝血淤阻程度与肝纤维化程度密切相关，并进一步指出血淤证患者血清型前胶原(PCIII)、透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)均比非血淤证患者明显增高，肝纤维化血清标志物PCIII，HA，LN可作为血淤程度的客观指标［3，4］。另有学者通过实验研究得出了相似结论：血淤证肝病患者血清总胆红素(TBIL)升高及A/G降低显著高于非血淤证肝病患者，血淤证肝病患者血清HA，LN明显高于非血淤证肝病患者及正常人，提示A/G下降或倒置及血清HA，LN的含量可作为慢性肝病血淤证辨证的客观指标［5］。
此外，痰湿在肝纤维化中亦起着决定性的作用。现代医学研究认为，中医痰证的主要特征和生化物质基础为血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的升高［6］，而由肝纤维化导致的肝筛失窗孔化，毛细血管化，肝窦紊乱短路等肝内微循环障碍亦影响肝内脂类代谢，且有资料研究显示肝脏功能轻、中度损伤时血脂水平与肝纤维化血清学指标呈正相关［6］。因此，血脂水平及肝内血流速度可作为肝纤维化痰淤互结证的疗效判定指标。刘为民等［7］认为肝纤维化除淤血外，痰浊作为一种病理因素，也参与了肝纤维化的病程。在肝纤维化的发病过程中，肝郁气滞，横逆犯脾，脾失健运，水湿不化，酿生痰浊；饮食所伤，素体湿盛，嗜甘厚腻，过度饮酒，更伤脾胃，水湿内停，聚为痰饮；正虚邪恋，毒邪内蕴，日久化热，煎熬津液，凝聚成痰；正气亏虚，水湿难运，聚湿成痰，均可导致痰浊内生，痰淤互结，阻于肝络。因此痰浊淤血是肝纤维化的最终病理产物，同时又可阻滞气机，使气血运行不畅，津液输布不利，痰浊淤血沉积更甚，加速肝纤维化的发生发展。陶翠玲等［8］以痰淤并治为主要治疗原则，应用肝纤康治疗慢性病毒性肝炎肝纤维化痰淤互结证，结果表明该方具有降低痰淤互结证积分水平，降低肝纤维化血清学指标，抑制肝脏炎症，改善肝功能，增加肝门静脉血流速度，降低甘油三酯水平的作用。并认为其治疗机理可能是降低血脂，改善肝脏微循环，增加肝脏血流速度，抑制和改善炎症反应，改善肝功能，从而阻止和减慢肝纤维化的启动和发展过程。
3结语
在肝纤维化的发病过程中，血淤与痰湿又相互伴生及互为因果。淤血阻络，必阻碍气机，气机阻滞，津液不布，水湿不化，而聚湿生痰；同理，痰湿阻络，亦必阻碍气机，血为气之母，气为血之帅，气机阻滞，血行不畅，而致淤阻经络，从而导致肝纤维化的发生发展。
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【摘要】归纳中医关于痰淤理论的学说，探讨了痰淤与肝纤维化的密切关系，提出痰淤阻滞肝脉是肝纤维化发生发展的重要病理因素。