宫颈癌HPV基因疫苗研究

宫颈癌是全球妇女恶性肿瘤中仅次于乳腺癌的第2位是常见的恶性肿瘤。全球每年约有50万宫颈癌新生病例。其中80%的病例发生在发展中国家。我国每年仍有新发病例在13~15万，占世界宫颈癌新发病例总数的28.8%。全世界每年有20多万妇女死于宫颈癌。我国约2~3万妇女死于宫颈癌[1]。宫颈癌的发生是个多因素，多步骤，多基因共同作用的结果WHO于1992年宣布，几乎所有宫颈癌均由人病毒（hpv）感染所致，HPV16、18型病毒可引起70%的宫颈癌。随着HPV与宫颈癌之间的因果关系，研究者针对病因的预防及治疗的措施-研究HPV疫苗。

1人瘤病毒（HPV）

是由核酸和衣壳蛋白组成的DNA病毒，基因组编码10个开放阅读术后（ORF），分为早期E(E区)，晚期区E（L区）和上源调节区（URR），早期区E1，E2，E4，E5，E6及E7，6个早期基因，编码合成蛋白，调控病毒转录，复制和转化；晚期区L1和L2编码病毒的只要和次要衣壳蛋白，UCR区各有HPV基因组DNA的复制起点和HPV表达所必须的调控元件。高危型HPVE6/E7被证实为转化基因，在相关知识中构成性表达，具有很强的抗原性，被首选用来制备HPV基因疫苗；HPV晚期基因L1的产物具有诱导产生中和抗体及细胞免疫的表达，也是制备基因疫苗的理想候选基因，针对E6，E7和L1等基因序列构建的基因疫苗可同时激活体液免疫和细胞免疫，对宫颈癌有预防和治疗作用。

2HPV疫苗

让人类一直拭目以待的宫颈癌疫苗，主要包括预防和治疗性疫苗两种。现在已有国外两家医药公司生产的两种预防性疫苗被批准上市。一个是默克公司的HPV16、18型二联疫苗，另一个是葛兰素-史克公司的HPV16、18、6、11型四联疫苗。接种预防性疫苗产生的中和抗体能清除侵入体内的病毒，达到预防目的，我国研制的包括有HPV16、18、58、6、11五种型别HPVL1-VLPS.

2.1预防性宫颈癌疫苗HPV预防性疫苗是由病毒衣壳蛋白L1或L1与L2组成形成病毒样颗粒（VLPS）具有与病毒相同的抗原空间表位，可激发机体的CD4+T细胞介导的体液免疫应答，刺激机体产生高效价保护中和抗体，从而保护疫苗接受者不被HPV病毒感染。疫苗在1600名以上妇女中进行的临床II期和III期试验，结果表明疫苗保护HPV16和18相关的病毒感染及CIN病变。临床II期实验的显示：疫苗的保护期达6.4年[2]。综合GardasilII期III期临床试验资料实验表明HPV16/18相关CINII/III降低率达39.0%。HPV6/11/16/18相关CIN降低达46.4%[3]。预防性疫苗给药注射分3次在6个月时间左右完成，开始、第2个月、第6个月。该疫苗的适用对象是年龄9岁以上女性。注射疫苗不良反应：包括晕厥、注射部位疼痛，头痛、恶心和发热等。

2.2 HPV治疗性疫苗HPV治疗性疫苗是用于防止已经存在的癌前病变继续恶化，清除HPV感染细胞和肿瘤细胞，早期蛋白E6和E7含有多个抗原表位，其基因融入细胞基因组DNA后，能在感染组织中持续表达，可诱导细胞恶性转化及维持恶性表达。重组载体疫苗是目前HPV治疗性疫苗的热点，是将病毒或细胞作为载体携带抗原编码基因，感染机体后表达靶抗原来诱导免疫应答。29例宫颈癌患者接种1次TA-HPV疫苗，结果4例产生特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应，证实了疫苗的安全性和有效性。DC细胞疫苗进行临床I/II期试验，DC为基础的疫苗的作用原理将E6和E7导入DC细胞，令其在DC细胞中表达，并被DC细胞提呈到细胞表面，激发CD4+和CD8+细胞反应。

3HPV疫苗问题与展望

虽然HPV疫苗研制取得较好成绩，但仍存在许多弊端：①因为HPV种类很多，HPV疫苗不能预防所有型别的HPV感染；②疫苗的副作用、安全性，还需要临床试验；③疫苗费用高、不经济，有待开发廉价疫苗；④疫苗接种后仍需要进行宫颈癌筛查；⑤治疗性疫苗尚停留在I/II期临床试验阶段，由于不同癌症患者的免疫系统各有特点，使得治疗性疫苗要比预防性疫苗面临严重挑战，但是仍需要我们不断深入研究、免疫机制、基因技术，相信不久将来高效、低廉的HPV疫苗进入中国市场。

参考文献：

[1]Parkin DM.Braye,Ferlay J,etal.clobal cancer statisties,2002[J].CA Cancer J Clin,2005 55(2):74-108.

[2]Keam SJ,Harper DM.Human papillomavirus tybes16and18 vaccine (recombinant,Aso4 adjuvanted,adsorbed)[cervarix][J].Drugs,2008,68(3):359-372.

[3]JenkinSD.Areview of cross-protection against oncogenic Hpvbyan HPV-16/18 Aso4-adjuvante and clinical endpoints and imlications for mass vaccinat for mass vaccination in cervical cancer prevention[J] .Gynecol oncol,2008,110(suppl):18-25.编辑/哈涛