血栓性血小板减少性紫癜2例临床报道

[关键词] 血栓性；血小板减少性紫癜；临床研究；血管病

[中图分类号] R55 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2013）04（c）-0159-02

血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是一种较少见的弥散性微血管血栓-出血综合征，属于血栓性血管病（TMA）的范畴[1-2]。近年来，对TTP的病因、发病机制和治疗研究方面均取得较大进展，但由于该病起病急骤，进展迅速，病死率高，仍是一种临床急重症，需快速的诊断和治疗[3]。本研究通过对2例TTP患者的临床特点的报道，更深入地了解该病。

1 病例资料

病例1：患者，女，64岁，因乏力、间断头痛、意识不清2+月于2010年5月5日入院。2+月前无明显诱因出现乏力、头昏、头痛。在当地医院行头颅CT及MRI检查未见异常，给予对症治疗后略有好转。半月前出现言语不清，左侧肢体麻木，就诊于本院急诊，复查头颅CT无异常，考虑短暂性脑血管供血不足，给予扩血管、改善循环等治疗无效。6 d前症状加重，伴意识不清、行为幼稚，再次来本院急诊，化验WBC 9.5×109/L，Hb 80 g/L，PLT 9×109/L，肝功、凝血大致正常，尿素氮17.6 mmol/L，胆红素66 μmol/L，皮肤多处瘀斑，考虑ITP。给予静丙球20 g×5 d，地塞米松10 g×5 d，输注新鲜血浆400 mL×6次，同时予支持等治疗。复查PLT 13×109/L，遂入住血液科治疗。查体：体温正常，意识不清，嗜睡，查体不能配合。全身皮肤多处瘀斑，以穿刺处为著。余无阳性发现。血常规：WBC 14×109/L，Hb 60 g/L，PLT 11×109/L。入院后查RC 10%，外周血涂片可见破碎红细胞，总胆红素62.3 μmol/L，间接胆红素54.6 μmol/L，尿素氮及肌酐正常，尿蛋白+2，尿潜血+2，结合神经系统症状，考虑TTP。予隔日血浆置换，每次2000～3000 mL，共5次；并甲强龙1.0 g/d冲击，3日后改为500 mg/d，3日后改为80 mg/d。3日后意识清楚，但反应略差，复查PLT 44×109/L，Hb 142 g/L，总胆红素21.7 μmol/L，间接胆红素16.8 μmol/L，尿素氮和肌酐正常。5次血浆置换后复查PLT 126×109/L。好转出院。

病例2：女，55岁，因乏力、食欲不振6 d，全身皮肤黄染及散在出血点5 d于2011年5月30日入院。6 d前无明显诱因出现全身乏力、食欲不振，偶有恶心，未重视。第2日上述症状无好转，且发现全身皮肤发黄、左周围及双下肢散在出血点，全腹轻度胀痛，按压时疼痛加重。门诊化验血常规WBC 6.0×109/L，Hb 80 g/L，PLT 9×109/L，凝血无异常，入住本院干部病房。入院第2天外出检查时曾有一过性意识障碍，持续2 h余，头颅CT、MRI未见异常。骨髓象提示巨核细胞成熟障碍。外周血涂片示盔形、三角形异常细胞占8%，网织红细胞4.9%，肝肾功能正常，总胆红素75.8 μmol/L，间接胆红素62.6 μmol/L，考虑诊断TTP，于6月1日转入血液科。查体：体温37.4℃，意识尚清，皮肤巩膜黄染，抽血处有瘀斑，余无阳性。转入当日在消炎、地塞米松30 mg及补液等对症支持治疗基础上，予输注新鲜冰冻血浆400 mL，第2日行血浆置换2000 mL。6月3日在坐起小便后出现烦躁、双眼凝视、应答不语，随后进入昏迷状态，查眼底偶见小片状出血，急行头颅MRI未见明确出血及栓塞。考虑病情重，将糖皮质激素改为甲基强的松龙240 mg/d，并每日行血浆置换，2800～3700 mL/次，共6日，病情无明显改善，伴发热，反复抽搐，间有癫痫大发作，考虑为难治性TTP。6月9日开始将血浆置换增加为2次/日，并加用利妥昔单抗375 mg/m2，静脉滴注。6月10日加用环磷酰胺0.2 g/d及长春新碱2 mg/d，静滴，症状无改善，于6月11日抢救无效死亡。

2 病例特点及治疗转归

2.1 病例特点

（1）发病常无明显诱因，病情进展迅速；（2）常合并神经系统症状，且表现多样化，头颅CT和MRI检查多无阳性发现；（3）具有典型的“五联征”：不明原因的血小板减少，皮肤出血点、紫癜；溶血性贫血和黄疸；发热；不同程度的肾功能损伤；神经精神症状。

2.2 治疗转归

2例患者一经诊断后立即给以血浆置换、糖皮质激素及积极的对症支持治疗，1例取得明显的疗效，好转出院。1例难治性TTP经积极治疗无效，死亡。

3 讨论

TTP是一种罕见疾病，发病率为4.5/100万，男女比例约1∶2。根据病因可分为遗传性和获得性。遗传性TTP发病率极低。获得性TTP包括特发性（占33%～57%）和继发性TTP（占43%～66%），前者大多与自身免疫紊乱有关，但确切病因不明，病情易反复发作，多数病例属此型。后者常继发于自身免疫病、感染、药物、恶性肿瘤、造血干细胞移植和妊娠等。

TTP的发病机制尚未完全明确。目前多数学者认为血管内皮细胞损伤是发病的始动机制。许多因素，如感染、炎症、免疫异常（大多数为系统性红斑狼疮）、妊娠、药物（如噻氯匹啶和氯吡格雷）及遗传异常等可以损伤内皮细胞，使多种生物活性物质（如前列环素、血小板聚集因子抑制物、组织纤溶酶原等）减少或释出功能紊乱[4]，有利于血小板聚集，促进血栓形成。最新研究发现，血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性相对或绝对不足，是该病发生的主要因素[5]。该酶的主要功能是剪切新生的富血小板血栓内的vWF因子，从而防止微血管血栓的形成。当ADAMTS13缺乏或活性减低时，不能有效地裂解vWF与血小板糖蛋白结合形成的UL-vWF分子，使之形成富含血小板和vWF的血栓，导致TTP的发生[6]。

目前TTP尚缺乏明确的诊断标准，临床上主要以典型“五联征”作为诊断。在实际工作中，出现血小板减少伴神经精神症状时应高度怀疑本病。近期临床研究认为，血小板减少、破碎红细胞增多（占全部红细胞的比例>2%）、血清LDH增高已能够提示TTP的诊断。

近年来，随着对TTP发病机制研究的深入，其治疗方面亦取得较大提高。目前血浆置换（PE）仍然是该病最基本和最佳治疗方法。由于PE的应用，使TTP患者的病死率由95%降至10%。临床一旦怀疑或确诊TTP，应尽早给予血浆置换治疗。PE的具体机制尚不完全清楚，可能原因：（1）清除了血浆中的致病物质，如UL-vWF、vWF-CP抗体及抑制物、血小板聚集因子等；（2）补充血浆中缺乏的物质，如vWF、vWF-CP、PGI2等；（3）抑制vWF释放、抑制内皮细胞凋亡等；（4）增强或替代血浆抗氧化剂的能力或抑制血浆中血小板聚集活性。目前具体治疗方案尚未统一，推荐方案为血浆置换量30～40 mL/（kg・d），替代血浆以新鲜冰冻血浆为宜，1次/d，直至血小板恢复，血红蛋白稳定，血清乳酸脱氢酶水平正常，然后逐渐减少置换量直至停止。美国输血协会（AABB）推荐每日进行血浆置换，直至血小板计数达到 150×109/L以上2～3 d；若无条件马上进行血浆置换，可以进行输血浆疗法，推荐用量为 15～30 mL/（kg・d）；对于遗传性 TTP的治疗主要以定期（3～4周）预防性输注新鲜冰冻血浆为主[7]。

在血浆置换的基础上，联合免疫抑制剂使用如环磷酰胺、长春新碱、环孢素、硫唑嘌呤等，有助于控制疾病进展。近年来，利妥昔单抗应用于治疗难治性或复发性TTP已有成功报道[8]。通常用量为375 mg/m2，静脉滴注，1次/周×4次。为防止利妥昔单抗由PE清除，PE应在利妥昔单抗后至少24 h进行。此外，Aqui NA等[9]的研究发现，对于血浆置换无效或复发的患者进行脾切除后可以达到完全缓解。目前，新药如重组ADAMTS13、vWF与血小板GPI b-α结合抑制剂等正在进行相关的临床试验。

TTP病情凶险，临床表现多样，可多科室收住，易漏诊、误诊。希望通过病例报道，使更多医务工作者了解本病，及早地诊断治疗。此外，本文病例2的患者在每日一次PE联合激素治疗7日无效后及时予利妥昔单抗治疗，但效果不明显，新治疗策略及更有效的治疗措施尚需进一步研究，特别是难治性TTP。

[参考文献]

[1] George JN. Clinical practice Thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. N Engl J Med，2006，354（18）：1927-1935.

[2] Scully M. Inhibitory anti-ADAMTS 13 antibodies：measurement and clinical application[J]. Blood reviews，2010，24（1）：11-16.

[3] Shah N，Sarode R. Thrombotic thrombocytopenic purpura-what is new？[J]. Journal of clinical apheresis，2013，28（1）：30-35.

[4] Fry DE，Pearlstein L，Fulton RL，et al. Multiple system organ failure. The role of uncontrolled infection[J]. Archives of surgery，1980，115（2）：136-140.

[5] Clark WF. Thrombotic microangiopathy：current knowledge and outcomes with plasma exchange[J]. Seminars in dialysis，2012，25（2）：214-219.

[6] Kremer Hovinga JA，Lammle B. Role of ADAMTS13 in the pathogenesis，diagnosis，and treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Hematology/the Education Program of the American Society of Hematology American Society of Hematology Education Program，2012， 2012：610-616.

[7] Forzley BR，Clark WF. TTP/HUS and prognosis： the syndrome and the disease（s）[J]. Kidney international Supplement，2009，75（112）：S59-61.

[8] Fakhouri F，Vernant JP，Veyradier A，et al. Efficiency of curative and prophylactic treatment with rituximab in ADAMTS13-deficient thrombotic thrombocytopenic purpura： a study of 11 cases[J]. Blood，2005， 106（6）：1932-1937.

[9] Aqui NA，Stein SH，Konkle BA，et al. Role of splenectomy in patients with refractory or relapsed thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. Journal of clinical apheresis，2003，18（2）：51-54.

（收稿日期：2013-02-20 本文编辑：林利利）