两性霉素B脂质体治疗血液病患者侵袭性真菌感染2例并文献复习

摘 要 目的：探讨两性霉素B脂质体在血液病患者侵袭性真菌感染的应用时机、疗效及如何减少不良反应。方法：回顾我院2例应用两性霉素B脂质体成功治疗血液病晚期患者侵袭性真菌感染的治疗过程。结果：1例为老年白血病患者，化疗后粒细胞缺乏期应用三唑类药物预防真菌感染失败，出现真菌败血症，改用两性霉素B抢先治疗后获得痊愈；另1例为原发性骨髓纤维化晚期患者，长期粒细胞缺乏导致颅内侵袭性真菌感染，应用三唑类药物治疗无效，及时更换两性霉素B脂质体后取得良好疗效。结论：两性霉素脂质体B具有很好的组织渗透性，治疗侵袭性真菌感染患者能降低病死率，能透过血脑屏障有效治疗颅内侵袭性真菌感染；脂质体剂型能有效降低两性霉素B的毒副作用。

关键词 两性霉素B脂质体 侵袭性真菌感染 颅内感染 真菌败血症

中图分类号：R978.5； R519 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2014）15-0028-04

Liposomal amphotericin B in the treatment of invasive fungal infection in

patients with hematological diseases： two case reports and review of the literature

HU Naibo*

（Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital，CAMS&PUMC，Tianjin 300020， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the indications， efficacy and toxicity of liposomal amphotericin B in the treatment of invasive fungal infection in patients with hematological diseases. Methods： Two hematological patients with invasive fungal infection were successfully treated and their cases were retrospectively analyzed. Results： An elderly patient with leukemia failed to be treated with triazole antifungal agents as prophylaxis therapy after developed neutropenia following chemotherapy and he was diagnosed as fungal septicemia， then was treated with amphotericin B as a preemptive therapy and got a full recovery. Another patient with late stage primary myelofibrosis suffered from intracranial invasive fungal infection due to long term of neutropenia. He was treated with amphotericin B and obtained a good therapeutic effect after failed to be treated with triazole antifungal agents. Conclusion： Liposomal amphotericin B has a good tissue penetrative ability， can reduce mortality when applied in the treatment of patients with invasive fungal infection， and can pass through the blood-brain barrier resulting in effective treatment of intracranial fungal infection. Its liposome formulation can effectively reduce the adverse effects related to amphotericin B.

KEY WORDS liposomal amphotericin B； invasive fungal infection； intracranial infection； fungal septicemia

粒细胞缺乏的血液病患者容易合并侵袭性真菌感染，严重时可致真菌败血症或重要脏器感染。此类感染难于早期发现，一旦发生病情进展迅速，且抗真菌疗效差，病死率高。本文报道我院2例应用两性霉素B脂质体治疗侵袭性真菌感染的案例，并作文献复习，以提高对两性霉素B脂质体治疗侵袭性真菌感染的认识。

1 病例资料

1.1 病例1

男性64岁，因主诉“乏力、面色苍白1月”入院。入院前1月无明显诱因出现乏力，症状逐渐加重，无发热，无鼻衄及牙龈出血，无咳嗽、咳痰。至当地医院查血常规示：白细胞（WBC）0.6×109/L，红细胞（RBC）2.04×1012/L，血红蛋白（Hb）79 g/L，血小板（PLT）43×109/L，为进一步诊治收入我院。入院后完善相关检查，血常规示：WBC 1.68×109/L，RBC 2.54×1012/L，Hb 89 g/L，PLT 52×109/L，骨髓涂片分类示：增生明显活跃，单核细胞比例明显增多，原始单核细胞23.5%，幼稚单核细胞59%，符合急性髓系白血病M5b骨髓象。免疫组化示：原始及幼稚单核细胞比例增高。流式回报：异常细胞占70.7%，表达簇分化抗原（CD）34、CD117、HLA-DR、CD38、CD33、CD13、CD123，部分表达髓过氧化物酶（MPO），CD7，不表达cCD3，符合急性髓系白血病表型。染色体示：47，XY，+？18【3】/48，XY，+1 mar，+2 mar【1】/47，XY，+？11【1】inc46，XY【15】。确诊为急性髓系白血病M5b（高危组）。给予DA方案（柔红霉素80 mg qd d1、d2，60 mg d3；阿糖胞苷100 mg q12h d1～d7）诱导缓解治疗。化疗第2天患者出现咽痛、发热，结合临床症状诊断为上呼吸道感染。咽拭子、牙龈拭子培养见肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌生长，根据药敏试验结果给予头孢地嗪抗感染治疗，因其粒细胞快速下降，给予氟康唑预防真菌感染。经上述治疗1 d后体温恢复正常，稳定4 d后，患者出现剧烈寒战伴发热，血常规示WBC 0.42×109/L，血培养见缓症链球菌生长，确诊缓症链球菌败血症。根据药敏试验结果选用哌拉西林/他唑巴坦联合替考拉宁抗感染治疗，停用头孢地嗪。其后患者持续高热，体温最高40 ℃，ECOG评分4，Karnofsky评分10，查胸部CT未见肺部真菌感染证据。

该病例再次抽取血培养后给予两性霉素B脂质体50 mg qd抢先治疗。应用两性霉素B治疗3 d后体温高峰降至38.3 ℃，监测电解质、肾功能均在正常范围，其后患者血培养回报热带假丝酵母生长，确诊为化疗后骨髓抑制期热带假丝酵母败血症，药敏试验结果提示对两性霉素B敏感，MIC≤0.5 ?g/ml。为尽快控制感染，给予联合卡泊芬净治疗3 d（首次剂量70 mg qd，维持剂量50 mg qd），后因患者经济困难而停用卡泊芬净。为提高疗效，随后将两性霉素B脂质体剂量增至80 mg qd，维持治疗5 d后体温控制，复查血培养转阴，胸腹部联合CT未见异常。应用两性霉素B脂质体治疗后21 d，患者白细胞恢复至2.53×109/L。后因患者经济困难停用抗真菌治疗。

1.2 病例2

男性48岁，因主诉“乏力伴脾大5年，发热20 d”入院。5年前无明显诱因出现乏力，并伴有左季肋区疼痛，无恶心、呕吐，无腹胀、腹泻，就诊于当地医院，发现脾轻度大，未予治疗。3年前乏力加重，自觉腹硬、腹痛，在当地医院查血常规示：WBC 10.3×109/L，Hb 133 g/L，PLT 246×109/L，腹部B超：脾脏重度肿大。骨髓活组织检查：骨髓增生不良，骨髓纤维化；诊断为骨髓纤维化。其后患者自行服用中药治疗，血象出现缓慢下降。1年前于我院查血常规示：WBC 2.3×109/L，Hb 52 g/L，PLT 119×109/L，周围血涂片可见幼稚粒细胞，红细胞可见泪滴样红细胞。骨髓病理示：纤维组织增生明显，广泛分布，骨小梁密度增高，网状纤维染色+++，病理诊断“原发性骨髓纤维化待除外”，突变分析JAK2/V617F阴性。结合病史诊断为原发性骨髓纤维化，给予曲安西龙、达那唑、骨化三醇、脉管复康片治疗。8月前患者出现高热，肺部CT提示：肺部感染以及胸腔积液，选用广谱抗生素治疗后，体温不能控制，停用曲安西龙，继续应用达那唑、骨化三醇、脉管复康片治疗，并给予伏立康唑、复方磺胺甲唑和阿昔洛韦治疗后体温控制。20 d前患者出现低热，体温波动在37～38 ℃之间，伴有咳鲜血痰，当地医院行肺部CT检查诊断为肺部感染，相继应用莫西沙星、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南治疗后，体温控制不佳。复查肺部CT示双肺磨玻璃影较前增多，联合静脉伏立康唑抗感染治疗5 d，最高体温上升至39 ℃，仍有咳痰带血，并出现右侧肢体肌力下降至Ⅱ级、头痛，无眼球活动障碍及视物异常。查血常规示：WBC 0.37×109/L，RBC 2.58×1012/L，Hb 75 g/L，PLT 18×109/L，中性粒细胞（NEUT）0.23×109/L，网织红细胞百分比（RET%）0.05%。查头颅CT示：左额片状低密度影伴周围脑质高密度影，颅骨骨质密度不均。

该病例经神经内科会诊，结合影像学特征及病史诊断为颅内真菌感染。遂停用伏立康唑，改用两性霉素B脂质体（20 mg qd起始剂量，3 d后加量至50 mg qd）抗感染治疗。患者应用两性霉素B脂质体2 d后体温高峰降至37 ℃，用药8 d后右侧肢体肌力恢复至Ⅲ级。复查颅脑CT示：左上叶大片状实变影范围无变化，其内实变并可见低密度区，周围斑片影缩小。胸部CT示：与前片比较，左侧胸腔积液消失。后维持原抗感染方案治疗，应用两性霉素B脂质体共36 d，多次复查肝肾功能、电解质均在正常范围。患者体温恢复至正常，血痰消失，右侧肢体肌力恢复至Ⅳ级，拒绝复查颅脑CT，办理出院。

2 讨论

第1例为老年危重患者，ECOG评分4，Karnofsky评分10。化疗后骨髓抑制期出现缓症链球菌败血症，给予广谱抗生素治疗的同时加用氟康唑预防真菌感染，体温正常后再次发热，抢先给予抗真菌治疗后病情得到控制，其后血培养回报为热带假丝酵母败血症。血液肿瘤患者采取常规化疗后，都会出现化疗相关性骨髓抑制，表现为全血细胞减少，重度粒细胞缺乏，因此成为侵袭性真菌感染的高危人群。因骨髓抑制期持续时间长，无有效手段提升粒细胞水平，造成较高的感染死亡率。抢先治疗能有效控制病情，降低病死率。

第2例患者既往有可疑真菌感染史，感染菌不明，后再次出现肺部感染，并播散至头部，应用伏立康唑治疗后效果不佳，此种情况应首先考虑对伏立康唑不敏感的接合菌、酵母感染，但仍不能排除对伏立康唑耐药的曲霉感染。由于感染位置在颅内，只有两性霉素B有良好的覆盖性和脑膜透过性。该病例选择应用两性霉素B脂质体治疗，取得较好疗效，用药时间长达36 d，未出现低血钾、肝肾功能异常等药物不良反应，说明两性霉素B脂质体具有良好的安全性。

在重症患者中，侵袭性真菌感染造成的脓毒血症呈增加趋势，死亡率可高达70%[1]。如何及时发现病原菌和如何选择药物在最快时间内控制真菌生长是治疗成败的关键[2]。因为侵袭性真菌感染的临床和影像学表现没有特异性，PCR和β-D-葡聚糖（G试验）诊断的敏感度及特异性较差，常规培养方法是目前最理想的检测手段。但同样存在检测时间长、检出度低的缺点，所以抢先治疗是必要的[3]。

目前抗真菌药物主要分3类，三唑类抗菌药（氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑以及最新的泊沙康唑等），棘白菌素（卡泊芬净，阿尼芬净、米卡芬净等），以及两性霉素B与两性霉素B脂质体。对危重患者应用三唑类抗菌药预防性治疗尚处于争议阶段，但有证据表明部分患者能从中获益[3]。氟康唑预防真菌治疗后出现的真菌感染，由于三唑类抗菌药存在交叉耐药，使两性霉素B及卡泊芬净成为治疗的首选[4-5]。而两性霉素B具有更广泛的抗菌谱，特别是对克柔假丝酵母、滑假丝酵母、毛霉、隐球菌均有较好的药效，在体外培养中它们均对两性霉素B保持高敏感[6]，且具有很好的组织渗透性，能透过血脑屏障[7]，具有更快的退热时间，使重症患者及暂不能确定菌属的侵袭性深部真菌感染患者能在短时间内从中获益，增加了生存的机会。两性霉素B在很长一段时间被认为是抗真菌治疗的金标准，而且价格低廉。这种多烯结构的麦角甾醇，作用于真核细胞膜，使细胞膜穿孔、细胞内成分外泄，导致真菌死亡。除对光滑假丝酵母、克柔假丝酵母可能出现比其他菌种更高的MIC外，几乎所有的假丝酵母以及毛霉、曲霉、隐球菌均对其敏感[7]。但两性霉素B的广泛使用却受其药物毒性的制约，其中主要为肾功能衰竭以及顽固的低钾血症[8]。一个单中心的对粒细胞缺乏患者应用两性霉素B的研究表明，只要延长输注时间大于24 h，很少发生药物毒性作用[4]，且在肾功能不全患者中药效没有明显差别[9]。多个研究均表明两性霉素B因其在体内的药物代谢过程，允许间断给药，在中度肾功能不全患者、肝功能不全患者、透析患者中，亦不需要调整药物剂量。而应用脂质体剂型及延长输注时间能最大限度地减少药物相关毒性，即使在脏器功能不全患者中也是安全的[10]。

总结：具有真菌感染风险的高危患者，采用唑类药物预防性治疗后仍可出现突破性感染，及时采取抢先治疗，是治疗成败的关键。两性霉素B具有很好的组织渗透性，能透过血脑屏障，可治疗颅内真菌感染。两性霉素B更具有高效、广谱、经济等特点，采用脂质体剂型及适度延长输注时间，可有效降低该药物的毒副作用。

参考文献

[1] Delaloye J， Calandra T. Invasive candidiasis as a cause of sepsis in the critically ill patient[J].Virulence， 2014， 5（1）： 161169.

[2] Azie N， Neofytos D， Pfaller M， et al. The PATH （Prospective Antifungal Therapy） Alliance? registry and invasive fungal infections： update 2012[J]. Diagn Microbiol Infect Dis， 2012， 73（4）： 293-300.

[3] Al-Abdely HM， Alothman AF， Salman JA， et al. Clinical practice guidelines for the treatment of invasive Aspergillus infections in adults in the Middle East region[J]. Infect Public Health， 2014， 7（1）： 20-31.

[4] Pea F. Current pharmacological concepts for wise use of echinocandins in the treatment of Candida infections in septic critically ill patients[J]. Expert Rev Anti Infect Ther， 2013， 11（10）： 989-997.

[5] Póvoa P， Gon?alves-Pereira J， Salluh JI. Amphotericin B in severe fungal infections： a critical reappraisal of the evidence[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2013， 188（8）： 1032.

[6] Ibrahim F， Sivak O， Wasan EK， et al. Efficacy of an oral and tropically stable lipid-based formulation of amphotericin B （iCo-010） in an experimental mouse model of systemic candidiasis[J/OL]. Lipids Health Dis，2013， 12： 158. doi： 10.1186/1476-511X-12-158.

[7] Liu W， Tan J， Sun J， et al. Invasive candidiasis in intensive care units in China： in vitro antifungal susceptibility in the China-SCAN study[J]. J Antimicrob Chemother， 2014， 69 （1）： 162-167.

[8] Dimopoulos G， Antonopoulou A， Armaganidis A， et al. How to select an antifungal agent in critically ill patients[J]. J Crit Care， 2013， 28（5）： 717-727.

[9] Campbell RS， Chaudhari P， Hays HD， et al. Outcomes associated with conventional versus lipid-based formulations of amphotericin B in propensity-matched groups[J]. Clinicoecon Outcomes Res， 2013， 5： 507-517.

[10] Falagas ME， Karageorgopoulos DE， Tansarli GS. Continuous versus conventional infusion of amphotericin B deoxycholate： a meta-analysis[J/OL]. Plos One， 2013，8（10）： e77075. doi： 10.1371/journal.pone.0077075.

（收稿日期：2014-04-28）