血清CEA、CA199、CA242在结直肠癌中的应用

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是常见的胃肠道恶性肿瘤，发病率和死亡率都比较高。据统计[1]，2011年全球每年约有608700人死于CRC，使其成为恶性肿瘤疾病的主要死亡原因之一。

“肿瘤标志物（Tumour Markers， TM）”是Herberman 1978年在美国首次提出，次年在英国被医学界所公认并延用至今。TM[2]是指在肿瘤的发生和增殖过程中，由于肿瘤细胞本身所产生的或者由机体对肿瘤细胞细胞的反应所产生的、反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等。当发生肿瘤时，TM在血清或是其他体液中的含量大大增加，检测其在血清中的含量或变化情况，有助于了解肿瘤的发生发展，利于肿瘤的诊断、来源分类、预测预后及制定科学治疗方案[3]。TM的发展经历了癌胚性抗原阶段、糖链抗原阶段及肿瘤基因阶段，目前医学界所发现的、有一定临床利用价值的TM已达100多种，但能在临床实际应用的TM还很有限[4]。

TM检测是继影像学、肠镜、病理之后临床上最常用的CRC诊断方法。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）、糖类多肽抗原199（carbohydrate antigen 199， CA199）、糖类多肽抗原242（carbohydrate antigen 242， CA242）是诊断消化道肿瘤常用的TM，对CRC的诊断有很大的参考价值[5]，还可用于CRC术后疗效的观察、复发的检测，本文就其在CRC中的应用进行综述。

1. 癌胚抗原（CEA）

CEA是一种人类胚胎抗原决定簇的酸性糖蛋白，1965年首先由Gold 和Freeman 等首先从成人CRC中发现的，因其在胚胎细胞中发现，是胚胎性致癌抗原，故称癌胚抗原，其分子量150-300KD， 是由641个氨基酸组成的蛋白。分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道、泌尿道等。正常情况下，CEA经胃肠道代谢，而细胞极性紊乱的肿瘤状态时，CEA则进入血和淋巴循环，引起血清CEA异常增高，使相关肿瘤患者的血清阳性表达。CEA不仅在不同肿瘤中有不同程度的升高，消化系统的某些良性疾病如慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、结肠息肉、阻塞性黄疸、慢性肝炎及肝硬化、肾功能等可使CEA升高，但其升高程度不及恶性病变;吸烟、妊娠亦可使CEA有所升高。CEA为非器官特异性TM，更不是CRC所特有的TM，但当CEA血清水平比正常持续增高5～10倍时，强烈提示恶性肿瘤的存在，尤其是CRC的存在，在CRC的临床诊断中有很大的参考价值[6]。CEA在CRC中的敏感性并不是很高，多在30～60%之间，并见其阳性表达和临床病理分期明显相关，而和年龄、性别、肿瘤位置及病理类型无明显关[7～9]。早期CRC患者CEA水平较低，不是良好的CRC早期诊断筛查指标，当发生远处转移时，患者CEA水平升高特别明显[6]。Zhang等[10]对比研究结直肠腺瘤和CRC患者后见，CEA对CRC的协助诊断、CRC和结直肠腺瘤的鉴别诊断很有价值。

CEA可通过调节肿瘤细胞对细胞毒性淋巴细胞的敏感性，避免肿瘤细胞受到免疫攻击。美国临床肿瘤学会（ASCO）指出：在整个CRC治疗期间，CEA是一个有效的监测指标，能比较理想地发现肿瘤复发。Kazama[11] 等认为治疗前CEA水平是预后的独立影响因子，并建议Ⅱ期和Ⅲ期患者治疗后3年内每3个月应检测血清CEA一次，而在复发性CRC治疗期间则应每1～3月检测一次。CEA[6]的半衰期（t1/2）是3～4天，通常情况下CEA在术后4～6周逐渐下降到正常水平，如果下降不良或是下降后又异常升高，多提示治疗效果不良或是肿瘤复发[6]。Eftekhar等[12]通过研究以5FU为化疗基础的CRC患者化疗药耐药后血清CEA水平中发现，所选择的、化疗药已经耐药的细胞中，随着抗癌药物浓度升高CEA的表达水平升高，提示CEA水平可能是一个合适的指标，用于监测以5FU为基础化疗的CRC患者的耐药性。Uysal等[13]研究发现，对于接受贝伐单抗治疗的转移性CRC患者，高水平CEA是不良的预后因素。KIM等[14]对癌肿不能完全切除的转移性CRC患者做姑息性化疗研究中发现，在化疗期间血清CEA水平与肿瘤的进展呈正相关，表明血清CEA对接受姑息性治疗的CRC进展有监测作用。郭小泉等[15]认为血清中CEA、CA242阴性是CRC生存预后的保护因素。Huh等[16]研究认为术前血清CEA水平是一个可靠的指标，用于转移性CRC患者预测复发和生存时间。Hara等[17]认为术前CEA高水平的CRC患者，术后更易并发肝转移。Primrose等[18]对比研究CEA和CT在CRC术后微小病灶的发现，结果显示CEA和CT都有利于术后微小病灶的发现，而联合CEA和CT在这方面并没有获益，故不建议联合应用CEA和CA于监测CRC术后微小病灶的出现。在恶性肿瘤的发生和发展过程中，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）都起了非常重要的作用。Peng等[19]经研究发现CRC患者VEGF水平与术前CEA水平明显呈正相关，术前CEA水平明显影响CRC的转移、复发及5年生存率。Chen等[20]经研究发现，血清CEA、CA199浓度可能受体重指数的影响，体重指数高的CRC患者血清CEA、CA199浓度相对低;同时也证明治疗后血清CEA、CA199同时升高的，其术后生存时间明显缩短。

Govindarajan等[21]研究认为血清CEA对CRC发生肝转移有很好的检测作用，CRC发生肝微小病灶转移时，血清CEA可早于影像学检查出现异常升高。朱凯等[22]研究表明CRC患者发生肝脏转移时，其胆汁中CEA浓度会显著升高，因此检测CRC患者胆汁中CEA的浓度有利于发现隐匿性肝转移。癌胚抗原信使核糖核酸（CEAmRNA）与CEA密切相关，其不能在非上皮细胞中检出，如果能在外周血中检测到CEA mRNA，即可推断肿瘤细胞的异位存在。秦海清等[23]、Zhu等[24]、Cheng等[25]研究发现，CEAmRNA对CRC的诊断、监测很有价值，而且与临床分期明显相关。受到检验条件的限制，CEA mRNA目前尚未在临床中得到广泛应用。

尽管CEA不是CRC所特有的TM，但仍然是诊断CRC最有价值的TM之一，是目前唯一一个推荐用于CRC患者常规临床检测的分子标志物[26]，对CRC发生发展的监测、疗效评估和预测预后有着重要的作用。目前还没有足够证据表明能将CEA血清水平增高作为诊断CRC的独立依据，故在CRC的临床诊断上，不能过分依赖血清CEA的阳性表达。当血清CEA水平增高，尤其是明显增高或持续升高时，无论有无临床表现，均应结合其他的检查手段确定或是排除CRC的诊断[27]，并将排除远处脏器转移的检测列入其中，以免遗漏诊断，导致对病情的错误判断。

2. 糖类抗原199 （CA199）

糖类抗原CA199 （Carbohydrate Antigen199）特异单抗1165NS19-9的单克隆抗体，是由Koprowski等从CRC细胞系及免疫鼠杂交瘤产物分离而得到的，为分子量为5000KD低聚糖类肿瘤相关抗原，与Lewis血型成分有关，又称胃肠癌相关抗原（gastmintestinal cancer-associated antigen，GIcA），是胰腺癌和CRC的主要TM。CA199主要在胎儿的小肠黏膜杯状细胞、胰胆管上皮细胞、子宫内膜和唾液腺上皮细胞及成人胰腺癌、胃癌和CRC的肿瘤细胞中合成，经细胞膜表面异常糖基化而形成的。CA199为非器官特异性的标志物，在胃肠道及肝脏的各种良性和感染性疾病、胆道梗阻及胰腺纤维囊肿等良性肿瘤中亦有一定的检出率，但多呈一过性，而且其浓度多低于12U/ml。CA199通过胆汁排泄和肝脏降解，肝功能的损害可引起CA199的升高，而且升高幅度与肝功能损害程度明显相关，因此CA199也是肝脏功能损害严重程度的一个无创性指标[28]。

向大开等[29]研究发现，CA199在良性疾病的发生率为12.49%，其中CA199水平升高发生率在消化系统疾病最高，达18.89%，明显高于其它系统恶性肿瘤。Pengjun等[30]经研究表明血清CA199水平对CRC的诊断很有价值。Qi等[9]研究见CEA联合CA199可明显提高CRC诊断的准确率。Zhang等 [10]研究同时也表明，CA199对CRC的诊断及CRC和结直肠腺瘤的鉴别诊断有很好的协助作用。Peng等 [19]研究还发现CRC患者VEGF水平同样与术前CA199水平明显相关，术前CA199水平与CRC患者术后的转移、复发及生存率明显相关。李士军等[31]研究见CRC患者血清CA199总体阳性率为27.8%，其阳性率随Dukes分期进展而显著升高，在Dukes D期其阳性率高达71.4%;并且在判断淋巴结转移方面比CEA更有优势。Polat等[32]研究也认为CRC患者血清CEA、CA199浓度在有淋巴结转移、远处转移后明显升高，可用于预测有无淋巴结及远处转移。

Kawamura等[33]还认为，CA199的浓度或阳性检测率在不同的脏器肿瘤、肿瘤不同病理组织学类型可有不同，如在大肠癌中，其浓度在腺癌、黏液癌和印戒细胞癌比在状腺癌及鳞癌要高。 Kawamura 等[33]同时还发现CAl99与CEA的联合检测是CRC术后复发监测良好的TM指标。CA199的半衰期（t1/2）为8.5天，术后两周是检测其血清水平的最佳时机，根治术后患者的血清水平应迅速下降至正常，若不降或下降缓慢都强烈提示肿瘤细胞残留或已发生转移[6]。Gao等 [34]研究表明术前高水平的血清CA199是CRC预后不良的独立影响因子。黄利娟[35]研究也发现CRC患者术前血清CA199水平升高的生存时间明显短于术前血清CA199水平正常的。Yang等[36]研究发现CRC患者术前CA199水平>42U/ml的，在术后肿瘤复发的监测比CEA更有优势。？因此，CA199对CRC的诊断、疗效评估和复发检测都是有比较好的价值，值得临床应用和推广。

3.糖类抗原242（CA242）

CA242是在人结肠癌细胞株colo205免疫小鼠后获得单克隆抗体所识别从而被发现的，是由CA242单克隆抗体识别的CA242抗原决定簇，与肿瘤局部的宿主抗肿瘤免疫反应有关，机体免疫抑制越明显，血清水平越高。在正常人中，半数结直肠柱状上皮细胞、杯状细胞中含有少量的CA242，其正常值<20U/ml，在健康人和良性肿瘤患者中很低，但是在消化道恶性肿瘤患者血清中CA242的水平常常增高，特别是胰腺癌、CRC中高表达，被称为是“胰腺癌、CRC的第三代TM，其敏感度和特异性优于CA199，可避免CA199易受肝功能及胆汁淤积的影响，而出现假阳性。郭巍等[37]研究发现在CRC患者中血清CA242的灵敏度和特异度分别为49%、87%，是CRC诊断很好的TM。Levy等[38]研究比较了142例CRC患者术前分期及术前CA242、CEA及CA199血清水平后认为，对于CRC患者的术前分期，CA242更有价值。高志海等[39]研究表明，在评估CRC术后复发、远处转移以及预测预后等方面，血清CA24有很好的参考价值。Yang等[40]经研究发现血清CA242在CRC诊断的总体灵敏度为20%，并见其阳性率随临床分期进展而显著增加;而且对于CRC的诊断及预测5年生存率方面， CA242要优于CA199。Yang等[41]认为，血清CA242表达水平对预测临床病理分期、肿瘤浸润深度、淋巴结转移很有价值。由此可见，CA242对CRC的诊断、疗效评估、复发转移监测及预测预后方面都有很积极的意义。

临床上TM的选择使用，主要是依据其在某一种肿瘤中的敏感度和特异性。敏感度主要提示TM的检出限量及与确诊肿瘤病例的相关程度;特异性主要反映针对某一种肿瘤，其与标志物一致性的关联程度。因此，灵敏度高、器官特异性强、具有监测疗效和预测复发的功能的TM才是理想的TM。临床上并没有理想的TM，即所谓的“TM”并不是肿瘤所特有的，而是在正常组织和肿瘤组织中均有分泌，只是分泌的数量有所不同而已。所以临床上需经科学分析和严格筛选，对于某一种具体的肿瘤，将灵敏度和特异度互补的血清TM进行组合，利于循证医学观念评价和调整血清TM的选择使用。

目前大多数学者[8、9、10、38、42]认为CEA、CAl9-9、CA242是诊断CRC最佳的TM组合，是CRC术后常规监测复发或转移、评估治疗效果、预测预后的有效指标。

随着医学检验及生化技术不断发展，将不断有新的TM被发现和应用。越来越多的TM将被应用到CRC的早期诊断、疗效观察、预后评估、监测肿瘤复发及转移等方面。因此，CRC相关TM将在临床上有更广阔的前景。

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