白术芍药散治疗溃疡性结肠炎研究进展

[摘要]溃疡性结肠炎是一种慢性非特异性的复杂性肠道疾病，目前临床治疗以口服西药为主，包括氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫抑制剂类，但因其疗效不稳定、毒性大和依赖性强等问题的存在，不适合长期使用。白术芍药散是临床常用的中医传统方剂，具有补脾柔肝和祛湿止泻的功效。现代研究表明，白术芍药散在治疗溃疡性结肠炎方面表现出良好的疗效。该文就白术芍药散治疗溃疡性结肠炎的疗效及作用机制的研究进展进行了综述，并为今后的进一步研究提出了思路和方向。

[关键词] 白术芍药散； 溃疡性结肠炎； 治疗机制； 研究进展

[Abstract] Ulcerative colitis is a chronic， nonspecific and complex intestinal disease. The current clinical treatment guideline of this disease recommends a variety of options with oral western medicines， such as aminosalicylic acids， glucocorticosteroids， and immunosuppressors. However， due to their unstable therapeutic effects， high toxicities， and strong drug dependence， they are not suitable for long-term administration. Baizhu Shaoyao powder， a traditional Chinese medicinal prescription， is clinically and commonly used for tonifying spleen and softening liver as well as eliminating dampness and relieving diarrhea. Recent researches suggest that Baizhu Shaoyao powder has significant effect in the treatment of ulcerative colitis. This article reviewed the research progress on the curative effect and action mechanism of Baizhu Shaoyao powder in treating ulcerative colitis， and provided the ideas and directions for its further research in future.

[Key words] Baizhu Shaoyao powder； ulcerative colitis； therapeutic mechanism； research progress

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），又称慢性非特异性溃疡性结肠炎，是一种发病机制尚未完全明确的慢性肠道炎症。病变多局限在结肠黏膜和黏膜下层，常位于乙状结肠和直肠，也可延伸至降结肠，甚至整个结肠。UC的临床表现主要为腹泻、腹痛、里急后重和黏液脓血便等，部分患者会出现肠外并发症，如关节和肝胆管类疾病以及眼睛和皮肤损伤等[1]。目前西医治疗UC的药物多以氨基水杨酸类（5-aminosalicylic acid，5-ASA）、糖皮质激素类（glucocorticosteroids，GCS）和免疫抑制剂类为主，但因其疗效不稳定、肝肾脏毒性大和药物依赖性强等问题给患者带来很大困扰[2]。根据临床表现特点，UC可归属于中医理论中“肠荨薄靶剐骸焙汀傲〖病钡确冻耄脾胃虚弱、肾阳虚衰、湿热内蕴和血瘀肠络为其主要病因，外感六淫、饮食不节和情志失调均能损伤脾胃而诱发本病[3]。作为中华民族的传统宝库，中药在UC的治疗中体现出了独特的优势，因其作用全面和不良反应少而展现出广阔的应用前景，成为广大学者挖掘研究的重点[4]。

白术芍药散又名痛泻要方，最早出自《丹溪心法》卷二，是临床常用的中医传统汤剂之一。该方由炒白术、炒白芍、炒陈皮和防风4味药组成，具有补脾止泻和柔肝止痛的功效。该方中医用于肝旺脾虚、肠鸣腹痛和大便泄泻等证，现代临床常用于治疗UC等肠道炎症疾病，疗效可靠[5-6]。本文就近年来白术芍药散治疗UC的研究进展进行综述。

1 溃疡性结肠炎的发病机制

目前关于UC的发病机制，国内外学者已经有了初步的研究成果，目前普遍认为环境、遗传、免疫和肠道菌群等因素在UC的发病和发展过程中发挥着重要的作用[7]。

1.1 环境因素 有研究表明，在过去的50年中，UC的发病率呈现出显著的增长趋势，这种趋势与人们的“现代化”和“工业化”生活方式有着惊人的一致性[8]。而吸烟和阑尾切除术均可显著降低UC的发病率和结肠黏膜的损伤程度，前者可能与烟碱导致的黏蛋白合成增加和促炎细胞因子产生减少有关[9-10]，后者可能是由于手术造成的肠道微生物组的改变对UC有着预防效应[11]。

1.2 遗传因素 有证据表明，遗传易感性对UC的产生和发展有很大影响，人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）二类基因被证明和UC密切相关，在某些人群当中，HLADR2等位基因的表达与UC呈正相关，HLADR4和HLADR6等位基因的表达与UC呈负相关，HLA-DRB10103等位基因表达的增加则易造成UC的严重恶化，需进行结肠切除手术[12-14]。同时，白细胞介素1（IL-1）基因家族和多药耐药基因（MDR1）也被J为是潜在的UC关联基因[14-15]。

1.3 免疫因素 近年来涉及慢性肠道炎症的免疫机制研究使作者对UC有了更加深刻的认识。由于结肠黏膜免疫应答的异常，诱导了黏膜上皮细胞凋亡的增加，从而导致上皮屏障功能遭到破坏，使得肠道中的抗原物质向黏膜固有层转移，并刺激相关的淋巴组织细胞过度释放一系列的促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α），白细胞介素6（IL-6）和白细胞介素33（IL-33）等[16-18]，大量的促炎介质持续在肠道炎症区域募集，通过细胞外基质金属蛋白酶（MMPs）的降解作用最终导致了溃疡的形成和组织的损伤[19]。此外，在UC患者当中，T淋巴细胞在引发肠道损伤过程中也发挥着重要作用，体内外实验证实，通过钙释放激活钙通道（Ca2+ release-activated Ca2+，CRAC）阻滞剂来抑制T细胞的功能，可以有效减轻炎症反应[20]。

1.4 肠道菌群因素 肠道菌群在UC的发病过程中也扮演着重要的角色，肠道菌群和人类宿主关系密切，可以保护肠道免受外源性病原体的入侵，并且提供养分和调节宿主免疫稳态[21]。与健康人群相比，UC患者存在着显著的肠道菌群失调现象，具体表现在乳酸杆菌和双歧杆菌等优势菌群数量较少，大肠杆菌和空肠弯曲菌等致病菌群数量明显增多，大量繁殖的致病菌破坏了肠道黏膜屏障，激发了炎症和溃疡的产生[22]。此外，致病菌诱导UC的可能的机制为：细菌细胞壁中的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、肽聚糖（peptidoglycan，PGN）和脂磷壁酸（lipoteichoic acid，LTA）等物质可以作为Toll样受体（TLR）的配体[23]，激活TLR-MyD88-NF-κB信号通路，促使NF-κB聚合体进入细胞核中，与特定基因启动子中的κB核苷酸序列结合，从而启动基因转录，诱导产生多种炎症分子，最终导致UC的产生[24]。

2 白术芍药散的方解及药理

白术芍药散由炒白术、炒白芍、炒陈皮和防风4味药组成。方中白术为菊科植物白术Atractylodes macrocephala Koidz.的干燥根茎，苦甘而温，补脾燥湿以治土虚，为君药。方中白芍为毛莨科植物芍药Paeonia lactiflora Pall.的干燥根，味酸性寒，柔肝缓急止痛，与白术相配，于土中泻木，为臣药。方中陈皮为芸香科植物橘Citrus reticulata Blanco及其栽培变种的干燥成熟果皮，辛苦而温，理气燥湿，醒脾和胃，为佐药。方中防风为伞形科植物防风Saposhnikovia divaricata（Turcz.）Schischk.的干燥根，具升散之性，合白芍以助疏散肝郁，伍白术以鼓舞脾之清阳，并可祛湿以助止泻，又为脾经引经之药，故兼具佐使之用。4药相合，可以补脾胜湿而止泻，柔肝理气而止痛，使脾健肝柔，痛泻自止[25]。本课题组前期研究发现，白术芍药散可显著降低腹泻型肠易激综合征（D-IBS）小鼠的稀便率及血浆P物质（SP）和血管活性肽（VIP）的含量，纠正胃肠运动功能的紊乱[26]。另外，由于该方君药白术中的有效成分为内酯类，极性较小，在水中几乎不溶，参照该方已有的黄酒提取专利[27]，为了提高该方中主要有效成分的含量，本课题组前期通过多指标正交实验优选了白术芍药散的提取工艺，发现全方经70%乙醇提取后能够显著地增加白术内酯Ⅰ、芍药苷、芍药内酯苷、橙皮苷和升麻素等成分的提取率，且工艺结果可靠，为该方的进一步开发利用提供了重要依据[28]。

白术以内酯类成分为主，细胞实验表明，白术内酯Ⅰ和白术内酯Ⅲ可通过剂量依赖性地抑制LPS诱导的腹膜巨噬细胞中TNF-α的释放和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的合成，发挥其抗炎作用，且白术内酯Ⅰ的作用更强[29]。Bose等[30]为了模拟白术在体内的消化分解过程，将白术水提液滴加在含有地衣芽孢杆菌的培养基中进行发酵处理，结果发现发酵产物对LPS诱导的肠道上皮细胞损伤具有相当强的保护作用。白芍以单萜和单萜苷类为主，如芍药苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷和芍药内酯苷等。白芍总苷提取物可通过抑制前列腺素E2（PGE2）、白三烯B4（LTB4）和一氧化氮（NO）的生成以及细胞内钙离子浓度的升高来发挥抗炎作用，还可通过抑制淋巴细胞的增殖，促进淋巴细胞凋亡，平衡辅T细胞（Th）和抑制性T细胞（Ts）的分化来抑制过度活化的免疫反应[31]。陈皮主要含有黄酮类成分，橙皮苷、川陈皮素和橘皮素可以抑制LPS诱导的NO，TNF-α，IL-1β和IL-6的产生，且具有明显的协同效应[32]。防风主要含有色原酮和香豆素类，白芷灵是防风中含有的一种吡喃香豆素成分，研究发现其可以抑制LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞中NF-κB信号通路的激活，展现出潜在的抗炎活性[33]。

3 白术芍药散治疗UC的机制研究

白术芍药散作为经典复方，其对UC患者的治疗是多角度和多靶点的。实验研究表明，该药通过多种机制发挥对UC的治疗作用。

3.1 调节炎症细胞因子的水平 细胞因子是由免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的低相对分子质量可溶性蛋白质组成的。作为细胞间的信号传递因子，细胞因子参与了免疫细胞的分化发育，是一类重要的炎症介质。根据其在炎症反应中发挥的作用不同，可分为两大类，即促炎因子和抗炎因子。常见的促炎因子有TNF-α，IL-1，IL-2，IL-8和IL-17等；常见的抗炎因子有IL-4，IL-5，IL-10，IL-13和TGF-β等。肠道炎症的产生和随后引发的一系列免疫反应，都与炎症细胞因子的分泌失调有着密不可分的关系[34]。白术芍药散可通过m正促炎因子和抗炎因子的失调来纠正肠道异常的免疫反应，从而发挥其治疗效果。

范恒等[35]采用2，4-二硝基氯苯（DNCB）免疫加醋酸局部灌肠法建立了UC大鼠模型，观察灌胃给予白术芍药散水煎液对大鼠结肠黏膜匀浆液中IL-6，IL-8，IL-10和TNF-α的影响，结果表明，给药15 d后，促炎因子（IL-6，IL-8，TNF-α）指标均显著降低，抗炎因子（IL-10）指标显著升高。进一步研究发现，白术芍药散可通过降低结肠黏膜组织TNF-α mRNA的表达，抑制炎症反应的进一步扩大[36]。多位学者研究发现，白术芍药散方中单味药对UC模型大鼠也具有治疗作用。白术水煎液能改善UC模型大鼠稀便和血便的状况，显著降低血清中IL-6和IL-17的表达，升高IL-10的表达，纠正免疫功能的紊乱[37]。王佐等[38]通过实验研究发现，白芍提取物可通过下调IL-6，IL-17和IL-23的水平，上调TGF-β1和转录因子Foxp3的表达，抑制Th17细胞分化，降低炎症反应和黏膜损伤。此外，有学者研究证明腹腔注射陈皮挥发油可显著降低UC大鼠血清中TNF-α及结肠上皮CD4+和CD8+细胞的含量，且与给药剂量呈正相关[39]。

3.2 抑制NF-κB的结合活性 NF-κB是一类具有多向调节作用的核转录因子，能与多种基因的启动子部位相结合，在机体的炎症、免疫和凋亡调控等方面发挥广泛和重要的作用。典型的NF-κB是以p50和p65组成的异源二聚体，也是其发挥活性的主要形式。在静息状态下，NF-κB与其抑制性因子（inhibitor of NF-κB，IκB）结合，以无活性的状态存在于细胞浆内，当细胞受到外界刺激时，IκB和NF-κB分离，NF-κB被激活，进入细胞核并与靶基因上的启动子位点结合，启动基因转录，诱导产生相关的炎症因子[40]。NF-κB在UC患者中呈现过度激活的状态，导致细胞因子过度持续的释放，加剧了炎症反应。

朱向东等[41]采用2，4，6-三硝基苯磺酸（TNBS）/乙醇溶液灌肠法诱导UC大鼠模型，采用白术芍药散的70%乙醇提取液合并挥发油干预治疗，治疗21 d后，大鼠结肠黏膜损伤情况改善明显，结c黏膜NF-κB p65蛋白和基因表达显著降低，说明白术芍药散可能通过抑制NF-κB p65信号通路来发挥其在UC中的治疗作用。芍药内酯苷是白芍的主要成分之一，有学者研究表明，芍药内酯苷可以通过上调Tollip（Toll interacting protein）的表达来抑制TLR4-MyD88-NF-κB p65信号通路的传导，改善UC大鼠结肠的黏膜侵蚀、溃疡和炎性细胞浸润的状况[42]。

3.3 抗氧化应激 氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）和活性氮自由基（reactive nitrogen species，RNS）产生过多，氧化程度超出了机体对氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，最终导致组织损伤。近年来有文献表明由氧化应激引起的氧化-抗氧化失衡在UC的发病过程中起着重要作用，UC患者抗氧化能力降低，大量的氧自由基会与脂质发生过氧化反应，产生丙二醛（MDA）等脂质过氧化物，造成蛋白质和DNA的损伤，加重肠道炎症反应[43]。

有研究表明，白术芍药散能显著降低UC大鼠结肠组织髓过氧化物酶（MPO）和丙二醛（MDA）的含量，显著增加超氧化物歧化酶（SOD）的活性，证明该方能够清除细胞中的氧自由基，提升机体的总抗氧化能力[44]。橙皮苷是陈皮中的主要成分之一，灌胃给予橙皮苷能够抑制UC大鼠结肠MPO的活性，上调结肠谷胱甘肽（GSH）水平，减少结肠溃疡和充血面积，提示橙皮苷可能是白术芍药散治疗UC的活性成分之一[45]。一氧化氮是组织细胞内源性一氧化氮合酶（NOS）催化L-精氨酸所生成，NO作为一种新型的炎症介质，同时也是一种自由基，可与超氧阴离子自由基（O-・2）反应，生成一种氧化性更强的自由基-过氧亚硝酸阴离子（ONOO-），ONOO-很稳定，可以扩散到邻近的肠黏膜细胞，造成严重的损伤[46]。郭军雄等[47]采用兔结肠黏膜蛋白和乙酸诱发大鼠UC，灌胃白术芍药散水提液4周后，肠黏膜NO含量和NOS活性均明显下降，说明该方可通过抑制结肠组织NO的合成，减少脂质过氧化物的产生，减轻结肠黏膜的炎症反应。

3.4 降低细胞黏附分子的水平 细胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAM）是一类位于细胞膜表面的多功能跨膜糖蛋白，以受体-配体结合的形式发挥作用。CAM通过使细胞与细胞间或细胞与基质间发生黏附作用，参与细胞的识别、活化和信号传导，是免疫反应和炎症应答过程中重要的分子基础，活动期UC患者结肠黏膜多种CAM的表达增加，是参与疾病发展的重要因素之一[48]。研究发现，UC模型大鼠结肠组织中细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、吞噬细胞膜糖蛋白（CD44）和P-选择素（CD62P）的表达显著增加，白术芍药散能显著降低结肠组织ICAM-1，CD44和CD62P的表达，抑制炎性细胞的浸润，减轻结肠组织的损伤[49-50]。

3.5 激活胞外信号调节激酶的信号通路 胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族中的一员，可以应答炎症介质和细菌产物等多种细胞外刺激，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及癌变等多种生物学反应[51]。ERK1和ERK2在UC的发病过程中均有较高的表达，炎性组织与正常结肠黏膜组织相比差异显著，表明ERK信号通路与UC的发生关系密切[52]。朱向东等[53]研究发现，UC模型大鼠结肠组织中ERK1和ERK2基因的表达量均高于空白组，灌胃白术芍药散能进一步上调模型大鼠ERK1和ERK2基因的表达，并减轻结肠组织的溃疡和粘连，提示白术芍药散可能促进了ERK信号途径对肠黏膜损伤的自我修复过程。曹燕飞[54]通过实验进一步发现，白术芍药散可以通过提高丝裂原活化蛋白激酶激酶（MAP kinase kinase，MKK）亚型Mek1和Mek2的表达，激活ERK的信号通路，发挥对UC的治疗作用。

3.6 调控细胞凋亡过程 细胞凋亡是细胞接受环境中生理或病理性信号刺激后发生的一种主动的和受多基因严格控制的细胞程序性死亡方式。在UC的发病过程中存在炎性细胞凋亡减慢和结肠上皮细胞凋亡加速2种病理性凋亡倾向，这2种凋亡的同时存在共同导致了结肠上皮屏障功能的破坏和机体免疫功能的紊乱，促使UC的发生和发展[55]。白术芍药散水提液通过下调促凋亡基因Bax和Fas的表达和上调抗凋亡基因Bcl-2的表达，降低UC大鼠结肠上皮细胞凋亡指数，从而逐渐修复结肠黏膜的屏障功能[56]。

3.7 调节环氧合酶的表达 环氧合酶（cyclooxygenase，COX）是花生四烯酸体内转化为前列腺素（prostaglandin，PG）代谢过程中的关键限速酶，包括COX-1和COX-2 2种异构体，其中COX-2在UC的发生过程中发挥着重要的作用，是启动炎症反应的关键诱导酶，炎性因子和细菌感染等多种因素均能刺激COX-2的表达[57]。方维丽等[58]研究发现，UC患者结肠黏膜均出现COX-2的高表达，而正常黏膜表达较低。白术芍药散中单味药防风能显著抑制大鼠肠黏膜COX-2的表达，减轻结肠损伤，阻止UC的进一步发展[59]。而与之相反的是，有学者通过研究发现，使用选择性COX-2抑制剂塞莱昔布（celecoxib）治疗实验性UC时，大鼠结肠组织损伤会进一步加重，推测其可能的原因是COX-2的下游产物PGE2可能是启动机体抗炎机制的关键因子，对胃肠黏膜具有保护作用[60]。基于以上2种相反的情况，防风调节COX-2的作用机制还有待进一步的研究验证。

3.8 上调过氧化物酶体增殖物激活受体-γ的表达 过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）是一类由配体激活的核转录因子。国内外学者研究发现，PPAR-γ激活后可通过抑制NF-κB的表达而发挥其在UC中的抗炎作用[61-62]。验研究表明，UC大鼠灌胃给予白术芍药散的70%醇提液21 d后，结肠黏膜中PPAR-γ基因和蛋白的表达量较模型组显著升高，且以高剂量组（44 g・kg-1）效果最为明显[63]。时军等[64]为了探究白术芍药散加减防风对实验性UC模型结肠黏膜的影响，于造模后分别灌胃给予缺防风方、防风减半方和全方提取物，持续28 d，结果发现白术芍药散全方组黏膜损伤基本恢复正常，且该组PPAR-γ基因和蛋白的表达量均显著高于缺防风方和防风减半方，表明防风的用量对该方的疗效影响很大，其原因可能与防风在该方中的引药入经作用有关。

4 问题与展望

白术芍药散的化学成分复杂，作用靶点多样，如何高效精准地发现其药效物质基础，是阐明其作用机制的关键所在。传统的药效组分分离及活性成分筛选的研究方法不但复杂繁琐，而且还不能反映中药的整体作用。根据中药血清药物化学的观点，只有吸收入血的成分才是中药真正发挥功效的活性成分。王喜军等[65]采用中药血清药物化学的方法对六味地黄丸、茵陈蒿汤、茵陈四逆汤和枳术丸等多种经典方剂的血中移行成分进行分析并发现了这些方剂的潜在药效物质基础，取得了令人满意的成果。白术芍药散的血清药物化学至今尚无人开展系统的研究，因此可以根据血清药物化学的相关理论，借助质谱和核磁共振等现代高分辨率分析仪器，准确鉴定白术芍药散口服吸收入血的原型成分和代谢产物，继而将这些成分与同一研究对象的药效学指标变化进行相关性分析，筛选出一类潜在的药效活性物质，最后经过进一步的生物学验证，确定全方的药效物质基础，阐明其作用机制，为UC的治疗提供更加安全有效的方法。

肠道菌群的改变是导致UC发生和发展的重要因素，国内学者研究表明参苓白术散[66]和益气愈溃汤[67]等多种中药复方均可以通过纠正结肠菌群的失衡来发挥对UC的治疗作用。本课题组前期研究发现，白术芍药散水提液对双歧杆菌具有体外促生长作用，且陈皮配伍之后作用显著增强，提示该方具有潜在的肠道菌群调节作用[68]，其作用机制有必要开展进一步的深入研究。脑肠互动是指中枢神经与胃肠道系统通过神经递质、化学或者电信号相互影响和调节的生理及病理现象，脑肠互动功能的失调也是炎症性肠病发生和发展的重要原因[69]，心理、情绪和社会等一系列精神因素可通过脑-肠轴影响UC患者肠道炎症的反应程度[70]。中医认为肝主疏泄而调畅气机，人的精神情志与肝关系密切，白术芍药散具有疏肝解郁和调理情志方面的功效，推测其对脑肠互动功能的调节作用可能是治疗UC的机制之一。今后的研究应注重从脑肠互动的角度深入探究UC的发病机制及白术芍药散的干预机制。

UC因其病程漫长、迁延不愈和反复发作等特点，被世界卫生组织列为当代难治疾病之一，严重危害着广大人民的身体健康。临床和实验研究证明，白术芍药散治疗UC疗效确切，毒副作用小，且具有多靶点作用的特点，有较大的应用潜力。白术芍药散机制方面的研究虽然取得了一定的成果，但大多还停留在表面，缺乏各指标之间相关性的研究。在今后的研究当中，笔者希望借助先进的科学技术和研究手段，加深对白术芍药散药效物质基础和作用机制的研究，为从该方中挖掘治疗UC的新药奠定坚实的基础。

[参考文献]

[1] Park S H， Kim Y M， Yang S K， et al. Clinical features and natural history of ulcerative colitis in Korea[J]. Inflamm Bowel Dis， 2007， 13（3）： 278.

[2] 锋，严常开. 治疗溃疡性结肠炎药物的最新进展[J]. 世界华人消化杂志，2016，24（12）：1840.

[3] 王希利，彭艳红，孙明t，等.中医对溃疡性结肠炎的病因认识[J]. 辽宁中医杂志，2007，34（5）：572.

[4] 韦宜宾，刘锟荣，陈国忠. 中药治疗溃疡性结肠炎研究进展[J]. 辽宁中医药大学学报，2015，17（3）：222.

[5] 王秀珍，郭琳，于永铎. 痛泻要方煎剂口服配合保留灌肠治疗肝脾不和型溃疡性结肠炎的疗效观察[J]. 中国中西医结合消化杂志，2014，22（11）：682.

[6] 李晟，林振文，朱子奇. 白术芍药散联合传统方法治疗溃疡性结肠炎87例[J]. 海峡药学，2009，21（8）：130.

[7] Jeuring S F G， van den Heuvel T R A， Zeegers M P， et al. Epidemiology and long-term outcome of inflammatory bowel disease diagnosed at elderly age-an increasing distinct entity？[J]. Inflamm Bowel Dis， 2016， 22（6）： 1425.

[8] Molodecky N A， Soon I S， Rabi D M， et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time， based on systematic review[J]. Gastroenterology， 2012， 142（1）： 46.

[9] Scott D A， Martin M. Exploitation of the nicotinic anti-inflammatory pathway for the treatment of epithelial inflammatory diseases[J]. World J Gastroenterol， 2006， 12（46）： 7451.

[10] McGilligan V E， Wallace J M W， Heavey P M， et al. Hypothesis about mechanisms through which nicotine might exert its effect on the interdependence of inflammation and gut barrier function in ulcerative colitis[J]. Inflamm Bowel Dis， 2007， 13（1）： 108.

[11] Andersson R E， Olaison G， Tysk C， et al. Appendectomy and protection against ulcerative colitis[J]. The New Engl J Med， 2001， 344（11）： 808.

[12] Pallone F， Blanco G D V， Vavassori P， et al. Genetic and pathogenetic insights into inflammatory bowel disease[J]. Curr Gastroenterol Rep， 2003， 5（6）： 487.

[13] Silverberg M S， Mirea L， Bull S B， et al. A population- and family-based study of Canadian families reveals association of HLA DRB10103 with colonic involvement in inflammatory bowel disease[J]. Inflamm Bowel Dis， 2003， 9（1）： 1.

[14] Satsangi J， Morecroft J， Shah N B， et al. Genetics of inflammatory bowel disease： scientific and clinical implications[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol， 2003， 17（1）： 3.

[15] Bonen D K， Cho J H. The genetics of inflammatory bowel disease[J]. Gastroenterology， 2003， 124（2）： 521.

[16] Pastorelli L， Garg R R， Hoang S B， et al. Epithelial-derived IL-33 and its receptor ST2 are dysregulated in ulcerative colitis and in experimental Th1/Th2 driven enteritis[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 2010， 107（17）： 8017.

[17] Bernardo D， Vallejo-Diez S， Mann E R， et al. IL-6 promotes immune responses in human ulcerative colitis and induces a skin-homing phenotype in the dendritic cells and Tcells they stimulate[J]. Eur J Immunol， 2012， 42（5）： 1337.

[18] Masuda H， Iwai S， Tanaka T， et al. Expression of IL-8， TNF-alpha and IFN-gamma m-RNA in ulcerative colitis， particularly in patients with inactive phase[J]. J Clin Lab Immunol， 1995， 46（3）： 111.

[19] Pender S L， MacDonald T T. Matrix metalloproteinases and the gut-new roles for old enzymes[J]. Curr Opin Pharm， 2004， 4（6）： 546.

[20] Di Sabatino A， Rovedatti L， Kaur R， et al. Targeting gut T cell Ca2+release-activated Ca2+channels inhibits T cell cytokine production and T-box transcription factor T-bet in inflammatory bowel disease[J]. J Immunol， 2009， 183（5）： 3454.

[21] Ohkusa T， Koido S. Intestinal microbiota and ulcerative colitis[J]. J Infect Chemother， 2015， 21（11）： 761.

[22] 周正A. 肠道微环境与溃疡性结肠炎[J]. 世界华人消化杂志，2016，24（11）：1695.

[23] Takeuchi O， Hoshino K， Kawai T， et al. Differential roles of TLR2 and TLR4 in recognition of Gram-negative and Gram-positive bacterial cell wall components[J]. Immunity， 1999， 11（11）： 4431.

[24] Jobin C， Sartor R B. NF-κB signaling proteins as therapeutic targets for inflammatory bowel diseases[J]. Inflamm Bowel Dis， 2000， 6（3）： 206.

[25] 李冀. 方剂学[M]. 北京：中国中医药出版社，2012：66.

[26] 郑礼娟. 炮制对白术芍药散化学成分、药动学及药效学影响的研究[D]. 南京：南京中医药大学，2014.

[27] 孙承宽. 速祛痛泻酒：中国，101890099A [P]. 2010-11-24.

[28] 郑礼娟，秦昆明，蔡皓，等. 多指标正交试验优选白术芍药散提取工艺[J]. 中国中药杂志，2013，38（10）：1504.

[29] Li C Q， He L C， Jin J Q. Atractylenolide I and atractylenolide Ⅲ inhibit lipopolysaccharide-induced TNF-α and NO production in macrophages[J]. Phytother Res， 2007， 21（4）： 347.

[30] Bose S， Kim H. Evaluation of in vitro anti-inflammatory activities and protective effect of fermented preparations of Rhizoma Atractylodis Macrocephalae on intestinal barrier function against lipopolysaccharide insult[J]. Evid Based Complement Alternat Med， 2013， 2013（2）：363076.

[31] He D Y， Dai S M. Anti-inflammatory and immunomodulatory effects of Paeonia lactiflora Pall.， a traditional Chinese herbal medicine[J]. Front Pharmacol， 2011， 2（10）：5.

[32] Ho S C， Kuo C T. Hesperidin， nobiletin， and tangeretin are collectively responsible for the anti-neuroinflammatory capacity of tangerine peel （Citri reticulatae pericarpium）[J]. Food Chem Toxicol， 2014， 71： 176.

[33] Khan S， Shin E M， Choi R J， et al. Suppression of LPS-induced inflammatory and NF-κB responses by anomalin in RAW 264.7 macrophages[J]. J Cell Biochem， 2011， 112（8）： 2179.

[34] Di Sabatino A， Biancheri P， Rovedatti L， et al. Recent advances in understanding ulcerative colitis[J]. Int Emerg Med， 2012， 7（2）： 103.

[35] 范恒，邱明义，梅家俊，等.理肠四方对溃疡性结肠炎大鼠组织细胞因子TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10 的影响[J]. 中医药学刊，2004，22（9）：1624.

[36] 邱明义，范恒，梅家俊，等.理肠四方对溃疡性结肠炎大鼠结肠组织TNF-α mRNA表达的影响[J]. 世界华人消化杂志，2004，12（3）：706.

[37] 朱杭溢，裘生梁，陈武，等.白术水煎液对溃疡性结肠炎大鼠Th 细胞相关因子的影响[J]. 中国中医药科技，2014，21（2）：151.

[38] 王佐，吴正祥，杨九华，等.白芍总甙对大鼠实验性结肠炎Th17细胞相关因子的作用[J]. 世界华人消化杂志，2010，18（1）：84.

[39] 王艳琴，蔺兴遥. 陈皮挥发油对溃疡性结肠炎大鼠血清TNF-α及T细胞亚群的影响[J]. 甘肃中医，2007，20（6）：72.

[40] 孙静静，邵军军，常惠芸. NF-κB免疫生物学作用的研究进展[J]. 生物技术通报，2011（11）：63.

[41] 朱向东，曹燕飞，王燕，等.痛泻要方对溃疡性结肠炎模型大鼠结肠组织中NF-κBp65基因和蛋白表达的影响[J]. 中国老年学杂志，2014，34（5）：1288.

[42] Fang X H， Wu X，Zhu X M， et al. Albiflorin attenuates inflammatory injury by regulating the TLR4 signaling pathway and its negative regulating factor Tollip in experimental modelsofulcerative colitis[J]. J Chin Pharm Sci， 2016， 25（5）： 366.

[43] Hong S K S， Chaturvedi R， Piazuelo M B， et al. Increased expression and cellular localization of spermine oxidase in ulcerative colitis and relationship to disease activity[J]. Inflamm Bowel Dis， 2010， 16（9）： 1557.

[44] 朱向东，曹燕飞，汪斌，等. 痛泻要方治疗溃疡性结肠炎模型大鼠的药效学机制[J]. 中国老年学杂志，2015，35（3）：705.

[45] Crespo M E， Gálvez J， Cruz T， et al. Anti-inflammatory activity of diosmin and hesperidin in rat colitis induced by TNBS[J]. Planta Med， 1999， 65（7）： 651.

[46] Pavlick K P， Laroux F S， Fuseler J， et al. Role of reactive metabolites of oxygen and nitrogen in inflammatory bowel disease[J]. Free Rad Biol Med， 2002， 33（3）： 311.

[47] 郭雄，马丽，王小莲. 风药对兔结肠黏膜蛋白与乙酸诱发大鼠溃疡性结肠炎的治疗作用[J]. 西部中医药，2012，25（3）：21.

[48] 葛宇黎，霍丽娟，李亮成. 黏附分子与溃疡性结肠炎[J]. 现代中西医结合杂志，2005，14（12）：1663.

[49] 朱向东，梅晓云，吴红彦，等.痛泻要方对溃疡性结肠炎大鼠结肠黏膜细胞间黏附分子-1 mRNA和蛋白表达的影响[J]. 中国实验方剂学杂志，2013，19（6）：174.

[50] 刘喜平，贾育新，吴建军. 痛泻要方对溃疡性结肠炎肝郁脾虚证大鼠模型CD44、CD54及CD62P的影响[J]. 中药药理与临床，2010，26（6）：10.

[51] Shama J， Garcia-Medina R， Pouysségur J， et al. Major contribution of MEK1 to the activation of ERK1/ERK2 and to the growth of LS174T colon carcinoma cells[J]. Biochem Biophys Res Commun， 2008， 372（4）： 845.

[52] Hoffmann M， Kim S C， Sartor R B， et al.Enterococcus faecalis strains differentially regulate Alix/AIP1 protein expression and ERK 1/2 activation in intestinal epithelial cells in the context of chronic experimental colitis[J]. J Proteome Res， 2009， 8（3）： 1183.

[53] 朱向东，段永强，王燕，等.痛泻要方对溃疡性结肠炎大鼠结肠黏膜ERK1、ERK2基因表达的影响[J]. 南京中医药大学学报，2013，29（4）：347.

[54] 曹燕飞. 疏肝健脾法对溃疡性结肠炎大鼠血清IL-6、IL-10水平及结肠组织Mek1/2基因表达影响的研究[D]. 兰州：甘肃中医学院，2014.

[55] 杜丽娟，唐学贵，李敏. 细胞凋亡与溃疡性结肠炎关系的研究进展[J]. 医学综述，2010，16（24）：3702.

[56] 范恒，邱明义，梅家俊，等.理肠中药方对溃疡性结肠炎大鼠结肠细胞凋亡及其调控基因表达的影响[J]. 世界华人消化杂志，2004，12（5）：1119.

[57] Cho W S， Chae C. Expression of cyclooxygenase-2 and nitric oxide synthase 2 in swine ulcerative colitis caused by Salmonella typhimurium[J]. Veterin Pathol， 2004， 41（4）： 419.

[58] 方维丽，王邦茂，刘心娟，等.环氧合酶2和前列腺素在溃疡性结肠炎中的作用[J]. 中华内科杂志，2003，42（9）：652.

[59] 席向阳. 防风对溃疡性结肠炎治疗作用的研究[D]. 北京：北京中医药大学，2009.

[60] 王欣. 选择性COX-2抑制剂塞莱昔布（Celecoxib）对大鼠实验性炎症性肠病（IBD）炎症修复的影响[D]. 上海：同济大学，2006.

[61] Duan S Z， Usher M G， Mortensen R M. PPARs： the vasculature， inflammation and hypertension[J]. Curr Opin Nephrol Hypert， 2009， 18（2）： 128.

[62] 谢勇，周南进，陈江，等.溃疡性结肠炎患者肠黏膜内PPAR-γ和NF-κB p65的表达及意义[C]. 济南：中华医学会第七次全国消化病学学术会议，2007：692.

[63] 朱向东，梅晓云，王燕，等.痛泻要方对溃疡性结肠炎大鼠结肠黏膜PPAR-γ基因和蛋白表达的影响[J]. 中华中医药杂志，2013，28（4）：941.

[64] r军，李昕，张小灵，等. 痛泻要方加减防风对实验性UC大鼠结肠黏膜的影响[J]. 中国实验方剂学杂志，2015，21（4）：161.

[65] 王喜军. 中药血清药物化学[M]. 北京：科学出版社， 2010：72.

[66] 孙娟，王键，胡建鹏，等.参苓白术散对脾虚湿困证溃疡性结肠炎大鼠结肠菌群的影响[J]. 云南中医学院学报，2013，36（4）：1.

[67] 姚惠，郑培奋，李希诗，等.益气愈溃汤对溃疡性结肠炎IL-33、IL-10及肠道菌群紊乱的纠正作用[J]. 中华中医药学刊，2013，31（6）：1449.

[68] 张淼. 白术芍药散中陈皮配伍机理研究[D]. 南京：南京中医药大学，2015.

[69] Bonaz B L， Bernstein C N. Brain-gut interactions in inflammatory bowel disease[J]. Gastroenterology， 2013， 144（1）： 36.

[70] Ananthakrishnan A N， Khalili H， Pan A， et al. Association between depressive symptoms and incidence of Crohn′s disease and ulcerative colitis： results from the Nurses′ Health Study[J]. Clin Gastroenterol Hepatol， 2013， 11（1）： 57.