肺癌血清标志物研究进展

【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）04-0096-02

近年来，在肺癌的辅助诊断方面，肿瘤标志物（tumor marker，TM）的研究十分活跃。肿瘤标志物是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞所产生或分泌并释放到血液、细胞、体液中，反映肿瘤存在和生长的一类物质。它具有高效、高灵敏、方便、标本易获取及创伤小等优点，因此检测、筛选及鉴定肿瘤标志物一直是肺癌早期诊断研究的重点[1]。

1 常用血清学标志物

1.1 癌胚抗原（CEA）

CEA是一种广谱的肿瘤标记物，是一种分子量为18 000的糖蛋白，现在已经广泛应用于临床[2]。CEA由Gold和Freedman等于1965年从结肠癌和胚胎组织中提取出来的肿瘤相关抗原。最初它被认为是胃肠癌的特异抗原，后来逐渐在肺癌、乳腺癌以及胰腺癌等肿瘤中检测到。CEA在肺癌患者血清中的水平明显要高于正常人和良性肺病组患者[3]，其中腺癌阳性率最高，达70%以上，明显高于鳞癌；非小细胞肺癌明显高于小细胞肺癌，并且TNM分期越高，血清CEA水平越高。在肺癌引起的胸腔积液中，CEA的阳性率高达75%。CEA作为诊断肺癌的一种肿瘤标志物，已经广泛应用于临床。但是，许多肿瘤细胞都能产生CEA，在一些良性肿瘤及非肿瘤疾病中也可见到部分患者有一时性的升高，吸烟者亦可出现假阳性。因其特异性较低，一般多与其他的肿瘤标志物联合检测才能提高对肺癌的确诊率。随着新的肿瘤标志物的不断涌现，CEA在肺癌诊断中的重要性逐步下降，这也促使人们去寻找对肺癌更敏感和特异性更高的新的肿瘤标志物[4]。

1.2 鳞状上皮细胞癌抗原（SCC-Ag）

SCC-Ag是一种鳞状上皮抗原，最早由Kato和Torigoe从宫颈鳞癌中分离，最初用做宫颈癌的TM，后来发现SCC-Ag也存在于肺、咽、食管、口腔等多个部位的肿瘤中，特别是鳞状细胞癌。SCC-Ag是肺鳞癌较特异的标志物，肺鳞癌患者中 SCC-Ag 阳性率为 40%～60%，在其他类型的肺癌阳性率极低。在SCLC和NSCLC患者中其阳性率分别可达49%和55%，明显要高于CEA的8.5%和18% [5]。尽管SCC-Ag的敏感性要低于CEA，但特异性比较高。另外，SCC-Ag在血清半衰期很短，在肺癌根治术后24～72 h内即转阴，术后复发或转移时再度升高，并早于临床发现。因此，SCC-Ag在监测肺癌治疗效果有较大价值。

1.3 细胞角蛋白21片段（CYFRA 21-1）

CYFRA21-1即细胞角蛋白19片段抗原21-1（cytoker2atin 19 fragment antigen21-1 ）的英文缩写。细胞角蛋白属于中间丝蛋白家族，是上皮细胞骨架的一部分 ；由于细胞恶性转化时各类中间丝的形态相当保守，仍然能保持原正常细胞的形态，故利用抗中间丝抗体对肿瘤进行临床组织学诊断十分有价值，尤其是对未分化癌[6]。根据分子量和双相电泳中等电点的不同细胞角蛋白可以分为20种不同类型，主要分为两个亚群，Ⅰ类（酸性蛋白 ） ： K9 -20，Ⅱ类（碱性蛋白 ） ： K1 - 8。细胞角蛋白是由Ⅰ类和Ⅱ类角蛋白组成的异聚合体。所有的细胞角蛋白都有一个共同的分子结构，它是组成不同类型复合物和细丝的基本单位。细胞角蛋白19是一分子量为40×103的酸性蛋白质，是角蛋白家族中最小的成员，广泛分布于正常组织表面如复层上皮和鳞状上皮，以及单层上皮细胞如腺泡汗腺、乳腺导管、气管、子宫内膜、结肠和肝细胞等。在正常情况下细胞角蛋白19在外周血、骨髓、淋巴结中无表达或低表达。在恶性上皮肿瘤中，激活的蛋白酶加速了细胞的降解，使得大量可溶性的细胞角蛋白19片段被释放，造成组织液、体液中可溶性的细胞角蛋白19片段的浓度升高[7]。1992 年Bodenm uler等采用杂交瘤技术，制备出 BM19.21 和KS19.1两株单克隆抗体，经配对组成免疫测定方法，可特异性地识别细胞角蛋白19的片段抗原，CYFRA21-1中的21-1名称正是由此而来。相关实验[8]检测72例初诊肺癌、50例良性肺病、33例肺癌治疗后病例，采用ROC曲线来确定阈值 ，结果①肺癌组血清CYFRA21-1水平显著高于良性肺病组；肺鳞癌组水平又显著高于其它类型肺癌组；CYFRA21- 1水平随着临床分期进展而升高 。②以5.5 ug /L为临界值 ，血清CYFRA21-1诊断肺癌的灵敏度和特异度分别为63%和94% ，对肺鳞癌的灵敏度最高达78%。③血清CYFRA21- 1诊断非小细胞肺癌的灵敏度随着临床分期进展而增加。④CYFRA21- 1是监测肺癌病人病情、提示预后的良好指标。⑤当CYFRA21- 1作为筛查肺癌的指标时，阈值宜取非小细胞肺癌Ⅰ-Ⅱ期ROC曲线拐点，但对非小细胞肺癌早期诊断作用有限。又有实验检测了68例肺癌患者化疗前、化疗1个周期后和化疗2个周期后的血浆CYFRA21-1水平，结果非小细胞肺癌组化疗前后CYFRA21-1水平有显著性差异，提示CYFRA2-1检测对判断肿瘤疗效有一定作用[9]。总的说来，CYFRA21-1作为一种新的肿瘤标记物 ，它对上皮来源的恶性肿瘤的诊断、尤其是中晚期的诊断以及肿瘤疗效评估、转移监测、预后均有较高的临床实用价值。但是，CYFRA21- 1单项检测有两个主要缺点 ，一是在肿瘤早期诊断敏感性不高，二是无器官或部位特异性。为了解决和克服这些不足，目前多采取多项指标联合检测方法进行诊断。

1.4 糖类抗原125 （CA-125）

CA-125 最初是用卵巢癌细胞为免疫原制备的单抗OC125 的相应抗原，后来发现肺癌患者血清CA-125 亦有较高的阳性率，其敏感性为30%～61%，特异性为34%～67 %。血清CA-125浓度的测定可提示肺癌患者的预后，并有报道几乎所有CA-125浓度水平升高患者均为肺癌晚期，其生存期较CA-125水平正常者明显缩短。CA-125 可作为肺癌患者的独立预后指标，而不受肿瘤大小、分期、组织类型、患者年龄的影响[10]。

1.5 神经元特异性烯醇化酶（NSE）

烯醇化酶是一种哺乳动物组织中普遍存在的糖酵解酶，神经元特异性烯醇酶（NSE）为其5种同工酶之一。NSE特异性存在于神经内分泌细胞及胺前体摄取和脱羧细胞（ amine precursor up take and decarboxylation，APUD）细胞中，作为神经细胞的蛋白标志物而被瞩目。小细胞肺癌（SCLC）因具有神经内分泌细胞和APUD细胞的特征，可高频度地产生 NSE[11]。目前，NSE已被公认为SCLC的最有价值的TM之一，它的敏感性可达40%～70% ，特异性可达65%～80%，被广泛用于肺癌的诊断和治疗后随访监测。免疫组化和放免研究显示，SCLC患者NSE阳性率约为60%～80%，非小细胞肺癌患者阳性率

2 结语

随着基因组学和蛋白质组学技术、高通量技术及生物信息学技术的飞速发展，肿瘤标志物的筛选和鉴定亦将步入一个新的台阶。这不仅为肿瘤研究带来了 新的思维方式和研究领域，而且提供了强有力的技术支持，已经广泛涉及到肿瘤的早期筛查、诊断、分类、治疗以及与后估计等方面，这是迈向临床蛋白质组学的第一步。将来的肿瘤诊断是基因组和蛋白质结合的分子谱诊断，而不再仅仅基于组织结构的病理诊断，并且将针对不同患者的不同分子表达谱，制定针对个人的治疗方案，真正实现肿瘤的个体化治疗。

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