1―(双(4―氟苯基)甲基)哌嗪的合成

摘 要：以4，4'-二氟二苯甲酮为起始原料，通过还原，溴化，取代三步反应制得1-（双（4-氟苯基）甲基）哌嗪，三步反应总收率达到70.1%。本路线适合工业化生产。

关键词：4，4'-二氟二苯甲酮；1-（双（4-氟苯基）甲基）哌嗪；氟桂利嗪；合成

前言

盐酸氟桂利嗪（flunarizine hydrochloride）是一种钙通道阻断剂，能防止因缺血等原因导致的细胞内病理性钙超载而造成的细胞损害。适用于脑动脉硬化，脑血栓形成，脑栓塞，高血压所致的脑循环障碍，脑出血，蛛网膜所致的脑循环障碍，脑出血等。1-（双（4-氟苯基）甲基）哌嗪是合成盐酸氟桂利嗪的重要中间体[1，2]，文章采用4，4'-二氟二苯甲酮为起始原料，通过锌粉还原生成4，4'-二氟二苯甲醇，4，4'-二氟二苯甲醇和氢溴酸反应生成相应的溴代物4，4'-二氟二苯溴甲烷，4，4'-二氟二苯溴甲烷再与无水哌嗪反应生成目标产物1-（双（4-氟苯基）甲基）哌嗪[3]，本方法采用的原料容易得到，价格便宜，收率达到70%以上，非常适合工业化生产。

1 实验

主要试剂与仪器

4，4'-二氟二苯甲酮，锌粉，40%氢溴酸和无水哌嗪均为工业品；其它试剂均为分析纯。

Agilent 1100高效液相色谱仪，YRT-2型熔点仪。

合成

4，4'-二氟二苯甲醇的合成

向2L三口瓶中加入1000ml95%乙醇，110g（2.75mol） 氢氧化钠，搅拌溶解后，加入200g（0.917mol）4，4'-二氟二苯甲酮，升温到50℃，每20min一次，分三次共加入150g（2.31mol）锌粉，保持55℃反应1.5h。反应结束后，将体系降温到室温，过滤，用100ml乙醇漂洗滤饼，滤液减压蒸出约600ml溶剂，向浓缩有机液中加入2400ml水，搅拌下，加入约210ml 31%盐酸，调整pH到6，过滤，得滤饼湿品256g。

4，4'-二氟二苯基溴甲烷的合成

向1000ml三口瓶中加入200ml甲苯，搅拌下慢慢加入上一步的256g 4，4'-二氟二苯甲醇湿品，此时体系比较粘稠，搅拌下升温到到70℃以后，体系中的固体慢慢溶解，控制体系温度在75～80℃之间，30min内缓慢滴加200ml（1.38mol） 40%氢溴酸，然后于2.5h内滴入148g 98%浓硫酸，继续保温反应1h。向体系中加入340ml甲苯，降到室温，分液，有机相用200ml 饱和碳酸氢钠水溶液中和，200ml饱和食盐水洗涤后待用。

1-（双（4-氟苯基）甲基）哌嗪的合成

向2L三口瓶中加入180ml甲苯，搅拌下加入146g（1.69mol）无水哌嗪，然后升温到80℃使得无水哌嗪全部溶解，于80～85℃之间3h内滴完上一步的反应液，继续保温反应2h。冰水浴降温到10℃，过滤除去不溶物，滤液用500ml 10%盐酸充分洗涤萃取，所得的盐酸溶液用720ml甲苯分三次充分萃取干净体系中的不成盐的有机物，然后向该盐酸溶液中慢慢滴入加入约460ml 10%氢氧化钠水溶液，滴加过程中药充分搅拌，最后调整pH 到10～11，体系中出现大量固体小颗粒，过滤，水洗干燥后得到白色固体184.6g，液相色谱纯度98.7%，熔点88.5～91℃。

2 结果与讨论

2.1 还原剂对4，4'-二氟二苯甲醇合成的影响

实验首先研究了4，4'-二氟二苯甲酮的还原，酮的还原比较经典的还原剂就是硼氢化钠，但是硼氢化钠价格相对较高，因此实验过程中还研究了锌粉还原的方法，结果发现完全能够达到硼氢化钠的还原效果。锌粉在碱性条件下的还原酮时，理论上一个当量的锌粉即可还原一个当量的酮，但是本反应是非均相反应，通常要求锌粉过量，本反应中，当锌粉的摩尔量是4，4'-二氟二苯甲酮的摩尔2.5倍时，反应才能充分完成，此时的反应收率达到95.9%。

2.2 反应温度对溴化反应的影响

4，4'-二氟二苯甲醇需要将它的羟基转化成活性较高的基团再进行后续的取代反应，通常将它是转换为硫酸酯或卤素原子，如氯，溴等，由于下一步是与无水哌嗪反应，硫酸酯下来的硫酸能与2个当量的哌嗪成盐，消耗哌嗪较多，因此文章对该方法没有进行研究。文章也尝试了先制得4，4'-二氟二苯基氯甲烷，然后再与哌嗪反应，实验中发现4，4'-二氟二苯基氯甲烷与哌嗪反应的活性较低，需要较高的反应温度，反应才能比较彻底，但是同时副产增多，最终产品必须精制才能得到合格的产品。在采用4，4'-二氟二苯基溴甲烷反应时发现溴取代反应条件比较温和，反应速度快，并且副产物很少，因此文章重点研究了溴代反应，因为溴代反应同上步还原反应一样为非均相反应，因此需要较好的搅拌效果，并且对反应温度温度有较高的要求，当反应温度低时，反应时间长，而且很难达到反应终点，而反应温度高时，反应物料颜色深，从而影响了最终产品的外观，实验最终确定较佳的溴取代反应温度75～80℃之间。

2.3 取代反应的影响因素

4，4'-二氟二苯基溴甲烷与哌嗪反应的主要副产物为哌嗪上的两个氮原子都发生反应生成的1，4-二（双（4-氟苯基）甲基）哌嗪，要减少这个副产物一要哌嗪过量，二要调整加料方式，通过将溴代物滴加到哌嗪中的方法，使得体系中的哌嗪一直处于过量状态，从而减少副产物的产生。该反应结束后，后处理方式很重要，处理得当，所得最终目标产物即可达到商品纯度要求，这个过程中，首先需要盐酸和甲苯溶液中的哌嗪和目标产物充分成盐，并把它们转移到水相中，而一些不能成盐的溴代原料等杂质则留在了甲苯中，所得盐溶液再经甲苯萃取，充分除去不成盐的杂质，即可得到很纯的哌嗪和目标产物的盐酸盐溶液，该溶液通过碱调节pH，使得目标产品从水中析出，由于哌嗪在水中的溶解性很好，因此，哌嗪无法析出，产品经过过滤，充分水洗即可得到纯度和外观俱佳的目标产物。

3 结束语

本路线操作简单，原料易得，产物无需精制，适合工业化生产。以4，4'-二氟二苯甲酮为起始原料，通过锌粉还原制得4，4'-二氟二苯甲醇，然后用氢溴酸溴代制得4，4'-二氟二苯基溴甲烷，最后与无水哌嗪反应制得1-（双（4-氟苯基）甲基）哌嗪。三步反应的中间体都不需要精制，可以直接进行下一步反应，三步反应的总收率达到70.1%，产品液相色谱纯度98.7%。

参考文献

[1]王立升，李敬芬，周天明，等.氟桂利嗪的合成研究[J].中国医药工业杂志，1997，28（10）：438-440.

[2]鲍春和，陈子明，黄超伦，等.氟桂利嗪衍生物的合成[J].中国医药工业杂志，1991，21（5）：211-212.

[3] Regnier Gilbert L.，Guillonneau Claude G.，Duhault Jacques L.，Tisserand Francoise P.，Saint-Romas Guy，Holstorp Sophie M. European Journal of Medicinal Chemistry[J].1987 （22）：243-250.