谈姜黄素抗内毒素肝损伤的中医理论思考

[摘要] 通过对内毒素肝损伤中医病机和姜黄素药理作用研究，结合笔者博士学位论文的研究结果来探讨中药提取物姜黄有效活性成份姜黄素抗肝损伤的作用机制。寻求姜黄素抗内毒素肝损伤的中医理论依据。认为姜黄素可能主要是通过调节机体“微观”阴阳平衡而发挥抗内毒素肝损伤，其作用途径和机制可能与中医药物归经理论有关。

[关键词] 姜黄素；内毒素；肝损伤

[中图分类号] R282.7 [文献标识码]B [文章编号]1673-7210（2008）08（c）-105-02

近年来，随着内毒素检测手段的不断改进，对内毒素致肝损伤的研究也日益受到关注。目前对内毒素肝损伤的治疗多采用内毒素合成抑制剂或其拮抗剂，虽取得一定疗效，但由于尚处于开发阶段或肝毒副作用较大而无法广泛应用于临床。虽然中医学典籍对内毒素肝损伤尚没有明确的理论阐述，有关中医药对内毒素损伤作用的研究也相当贫乏，但中医药治疗肝损伤的作用和优势已是共识，十分有必要进一步深入阐述其作用机制。本文结合笔者博士课题研究，浅谈对姜黄素抗内毒素肝损伤的中医理论方面的思考，以飨同道。

1内毒素肝损伤的中医病机研究

内毒素是革兰阴性细菌细胞膜的主要脂质成分，具有很高的免疫原性，能诱导促炎细胞因子IL-1和TNF-α的产生或释放，可激动强烈的炎症反应从而导致内毒素血症的发生。大量研究证实肠原性内毒素-肝库普弗细胞-炎症细胞因子-肝损伤的途径和机制，并被认为是酒精性肝病研究中“二次攻击”学说的重要依据。

近年来有关研究认为“内毒素血症”与“血瘀证”有内在联系，把内毒素血症动物模型作为“热毒血瘀”证型来开展研究。如卞慧敏等[1]利用金黄色葡萄球菌、大肠杆菌内毒素、地塞米松加内毒素等3种不同的攻毒方法复制“热毒血瘀证”的动物模型。沈洪等[2]观察凉血化瘀法对LPS诱导慢性血管内凝血家兔血液流变学的影响。梁爱华等[3]采用LPS与角叉菜胶联合诱导热毒血瘀证与血栓形成病证结合的动物模型。多年来，上海中医药大学肝病研究所研究发现“活血化瘀”药丹参或其提取物以及中药复方健脾活血方等均有有显著的抗肝损伤和肝纤维化作用[4, 5]。 韩德五教授课题组尝试利用丹参和大黄“活血化瘀”作用治疗内毒素血症也取得了初步成效[6,7]，研究表明，丹参不仅对肝实质细胞具有明显的保护作用，对KC也具有明显的保护作用，能促进KC吞噬功能，表现为吞噬K值增高与ETM减轻。赵炎等还证明丹参、大黄对KC有调整作用，可使KC释放TNF-α等化学介质减少，故肝细胞损伤减轻。

笔者曾围绕内毒素（LPS）-库普弗细胞（KC）-炎症细胞因子-肝细胞损伤的病理机制及其重要环节，运用库普弗细胞、肝细胞分离培养技术和细胞分子生物学技术，以体外库普弗细胞LPS损伤为模型，进行探讨姜黄素抗内毒素肝损伤的作用和机制。实验结果证实，姜黄素通过抑制NF-κB/ IκB信号转导途径，能有效抑制TNF-α的基因转录和蛋白表达，降低其生物活性和靶效应，并减少TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性介质的分泌和释放，阻止了炎症的扩大化和级联反应，从而减轻和抑制对肝细胞的损伤。姜黄素的这种作用可能和其下调KC表面的内毒素受体表达有关。

2姜黄素抗内毒素肝损伤的药理作用研究

姜黄素是一种多酚类物质，为姜黄的有效成份之一。姜黄味辛、苦，性温，入肝脾二经，主要功用是活血化瘀、行气止痛。偏入肝经血分，破血兼理血中气滞，善破肝脾二经的血瘀气结。在我国自古即用作活血化瘀药，可用于治疗与腹痛、黄疸等相关的疾病。《新修本草》曰：“主心腹结积，疰忤，下气，破血，除风热，消痈肿。”《日华子本草》：“治瘕血块，痈肿……”缪希雍曰：“姜黄苦能泻热，辛能散结，故主心腹结积之属血分者。”《妇人良方》以舒经汤治疗风湿臂痛、《外科正宗》以“如意金黄散”治疗痈疡疮疖都取得良好效果，也是源自姜黄“辛散苦泻温通”的作用原理。目前姜黄在肝病临床中应用广泛。现代研究表明，姜黄及其有效成分姜黄素具有较强的抗凝血活性，可抑制血小板的聚集[8]，降低血浆和全血黏度，增加纤溶活性，从而发挥抗炎活性。此外，实验和临床观察研究还表明，姜黄及其提取物姜黄素可促进胆汁的分泌，有良好的保肝和利胆作用，可抑制癌性疼痛、增加食欲、降血脂及抗动脉粥样硬化、抑制真菌等多方面功效，作为非甾体抗炎药在临床上有良好的抗炎效果[9]。

目前从姜黄中可分离近20种化学成分。主要包括挥发油和姜黄素类，后者为二苯基庚烷类，有酚性和非酚性之分。其中姜黄素是最主要的一类多效天然活性成分，为脂溶性成分，有较强的抗氧化和抗炎等药理作用。研究表明其抗肝损伤的作用机制主要表现在清除肝脏自由基、抑制肝脏炎症反应和肝星状细胞活化等方面。作为食品添加剂已被广泛应用，WHO/FDA业已将其作为天然食用色素允许使用。由于本品安全性高，几乎无毒，已成为近年来研究的热点。

3姜黄素抗内毒素肝损伤的中医理论依据

姜黄素抑制肝脏炎症细胞因子的药理作用提示其具有阻断、延缓内毒素肝损伤病理进程的作用，有可能成为一种理想的抗肝损伤药物，具有良好的开发应用前景。那么，姜黄素作为中药姜黄提取物其发挥抗肝损伤的中医理论依据何在呢？

联系笔者博士学位论文的研究结果，笔者设想：（1）阴阳平衡是中医整体观念中最基本的理论之一，任何疾病的发生归根结底都是机体阴阳失调的结果，中药的作用机制也就是从根本上调整阴阳的平衡。从“微观的整体”来认识，姜黄素显著下调内毒素受体的表达，抑制了KC过度活化（假设属于阳亢），减少了KC活化后炎性细胞因子的分泌和释放的信号下传，从而抑制了靶基因TNF-α的转录和分泌，也属一种阳消阴长，阴阳平衡的过程。（2）目前对内毒素损伤的中医病机理论尚无太多认识，从相关丹参、大黄的研究结果结合本课题研究结果“以方测证”来推测，内毒素损伤可能和“血瘀”机制有内在联系。姜黄素有可能是姜黄活血化瘀作用的物质基础之一，我们以前的研究也证实了这点[5]。（3）假设内毒素损伤的“血瘀”机制存在，可以肯定，并非有活血化瘀作用的中药就可起到类似的药理作用，这是否与中医归经理论有关？中医理论认为，姜黄入肝脾二经，性辛温可以活血行气通经，味苦可以燥湿污浊，功效活血化瘀，善破肝中血滞。中药的归经理论是其独特的临床总结。姜黄素作为姜黄的有效成份之一，其对肝KC的“靶向”药理效应是否提示了归经理论的内涵体现？这确实值得我们思考和进一步探索。

[参考文献]

[1]卞慧敏，杨进，陈德宁，等.不同造模方法所致“热毒血瘀证”家兔血液流变学改变的比较研究[J].微循环技术杂志，1996,4(2):99-101.

[2]沈洪，周仲英，金妙文. 凉血化瘀法对内毒素性DIC家兔血液流变学的影响[J]. 南京中医药大学学报(自然科学版)，1994,10(5):13-15.

[3]梁爱华，丁晓霜，李文，等. 血瘀证与血栓形成病证结合动物模型的研究[J].中国中药杂志，2005, 30(20):1613-1616.

[4]胡义扬，刘平，刘成，等.丹酚酸A抗四氯化碳中毒致大鼠肝损伤和肝纤维化的作用[J].中国药理学报，1997,18(5):478-480.

[5]胡义扬，彭景华，许丽莉，等.健脾活血方对内毒素诱导肝脏TNF-α蛋白和基因表达的抑制作用[J].上海中医药杂志，2007, 4l(5):6-8.

[6]郑晓宾，韩德五，许瑞玲，等. 丹参防治实验性急性肝损伤机制的研究[J].中国免疫学杂志，1997,13(3):157-158.

[7]韩德五.肠源性内毒素血症与肝病－肝衰竭的IETM学说[M].北京：中国科学技术出版社，2004.116,178-180.

[8]国家中医药管理局.中华本草精选本（下册）[M].上海：科学技术出版社，1998.2188.

[9]CAC Araujo, LL Leon. Biological activaties of curcuma longa L[J]. Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro,2001,96(5):723-728.

(收稿日期：2008-07-31)