大蒜油液体硬胶囊剂的制备及稳定性考察

摘要：将大蒜油与其他基质混合后灌装于明胶硬胶囊中，用封口液封口，得到大蒜油液体硬胶囊。对产品的性状、大蒜素含量和溶出度进行了检测，考察其在光照、不同温度和湿度条件下的稳定性。结果表明，制备的大蒜油液体硬胶囊为黄色透明硬胶囊，无臭。油溶性基质的大蒜油液体硬胶囊在光照、高温和湿度75.0%的条件下稳定，大蒜素含量和溶出度检测结果合格，在湿度92.5%条件下胶囊易软化；而水溶性基质的大蒜油液体硬胶囊在高温和高湿条件下不稳定，易变脆或软化。加速试验结果表明油溶性基质的大蒜油液体硬胶囊在温度40 ℃、湿度75.0%条件下放置180 d各项指标基本稳定。

关键词：大蒜油；液体硬胶囊；制备；稳定性

中图分类号：R944.5 文献标识码：A 文章编号：0439-8114（2013）13-3131-03

大蒜（Allium sativum）是百合科多年生宿根草本植物，有重要的药用价值，现代研究证明大蒜油有降血脂、预防动脉硬化、防治冠心病、脑血栓、消炎杀菌、抗癌、提高机体免疫力、保护肝脏、降血压、降血脂和延缓衰老等作用[1，2]。在大蒜诸多化学成分中，研究比较多且最具生理活性的是大蒜油[3]，其已成为制药和保健品的高级原料，然而大蒜油本身难溶于水，具有挥发性和强烈的刺激性（臭味），化学性质不稳定，因此极大地限制了其在临床上或保健方面的应用[4，5]。临床上或保健行业中使用的与大蒜相关的口服制剂有片剂、普通胶囊剂、软胶囊剂[6，7]。片剂及普通胶囊剂不能有效掩盖大蒜本身带有的臭味，软胶囊剂又由于其固有的缺陷，生产操作过程复杂，水分和氧透过率较高，不利于药物的贮存，另外软胶囊胶皮易失水老化，导致产品崩解不合格[8，9]，直接影响产品的质量。因此，试验将大蒜油分别与油溶性液体基质和水溶性液体基质混合制备成增溶体系后灌装于普通的明胶硬胶囊中，对胶囊体系的性质进行考察，筛选出稳定的处方，以期制备能有效掩盖大蒜油本身的臭味、溶出度高、性质稳定的大蒜油液体胶囊，以拓展大蒜油在临床或保健方面的应用。

1 材料与方法

1.1 材料

大蒜油（许昌元化生物科技有限公司，含大蒜素56.8%）；大蒜素（中国药品生物制品检定所，批号：100384-200501，纯度为88.4%）；聚氧乙烯醚（35）蓖麻油（EL-35）（德国巴斯夫股份公司）；大豆油（江西金海棠药用油有限公司）；聚乙二醇400（PEG400）、吐温-80、乙醇（湖南尔康制药有限公司）；骨明胶（沧州东方蜂蜡胶业有限公司）；羧甲基纤维素钠（西安惠安集团惠安纤维素化工有限公司）；明胶空心胶囊（山西广生胶囊有限公司）。

1.2 试验方法

1.2.1 处方 ①内容物处方。A（油溶性基质）：每1 000粒含大蒜油35.2 g（相当于大蒜素20 g）、大豆油150 g、吐温-80 5 g、EL-35 5 g、1#明胶胶囊1 000粒。B（水溶性基质）：每1 000粒含大蒜油35.2 g（相当于大蒜素20 g）、PEG400 150 g、吐温-80 5 g、EL-35 5 g、1#明胶胶囊1 000粒。②封口液处方。每1 000粒约用骨明胶7.5 g、羧甲基纤维素钠0.2 g、乙醇20 g、纯化水20 g。

1.2.2 制备方法 ①封口液的配制。将骨明胶溶于60 ℃处方量的水中，另将羧甲基纤维素钠分散于乙醇中，再将二者在搅拌下混合，保持温度约为50 ℃，备用。②制剂的制备。将处方量的大蒜油与处方量的吐温-80及EL-35混合后再与大豆油或PEG400混合，边搅拌边将药液灌装于胶囊中，用已配好的封口液对胶囊锁口处进行封口，室温下晾干即得。

1.2.3 大蒜素含量测定[10] 由于大蒜油中主要的成分为大蒜素，因此以大蒜素作为大蒜油含量测定的指标性物质。采用高效液相色谱外标法测定大蒜素含量。色谱条件为Hypersil C18色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为甲醇-1%醋酸（体积比80∶20）；检测波长为254 nm；流速为1.0 mL/min；柱温为40 ℃；进样量为20 μL。精确称取1.162 8 g大蒜素，用甲醇溶解定容至100 mL。分别取0.2、0.5、1.0、5.0、10.0、20.0 mL，稀释至100 mL。进样测定，得大蒜素浓度（C）在0.02～2.00 mg/mL范围内对峰面积（A）的回归方程为A=192.44C+0.23（r=0.999 9）。称取液体胶囊内容物约195 mg，置于100 mL量瓶中，用甲醇溶解定容至刻度，用0.45 μm微孔滤膜过滤，取滤液20 μL进样测定，由标准曲线计算大蒜素的含量。

1.2.4 大蒜素相对含量及溶出度测定 取大蒜油液体硬胶囊6粒（规格为20 mg），参照文献[11]的方法用小杯法测定溶出度，桨杆转速50 r/min，水浴温度为（37.0±0.5） ℃，将待测胶囊置于250 mL pH 1.0的盐酸溶液中，45 min后取样10 mL，过滤后取滤液2.5 mL于5 mL容量瓶中，用甲醇定容至刻度得供试品溶液，取供试品溶液20 μL测定大蒜素含量，计算出大蒜油液体硬胶囊中大蒜素的相对含量及溶出度。

大蒜素相对含量=硬胶囊内容物中大蒜素实际含量/理论含量×100%

1.2.5 稳定性试验 参照文献[11]的方法考察不同因素对大蒜油液体硬胶囊稳定性的影响并进行加速试验。①影响因素试验。取两个处方的样品，不含包装置于光照、不同温度（40、60 ℃）及湿度（相对湿度75.0%、92.5%）条件下，分别于5 d和10 d后取样，观察大蒜油液体硬胶囊性状变化并测定大蒜素含量及溶出度。②加速试验。根据影响因素试验结果，选取稳定性较好的配方制备3批大蒜油液体硬胶囊，采用铝塑包装后外套一层铝袋，于温度40 ℃、湿度75.0%的条件下，分别于30、60、90、180 d时取样，观察胶囊的性状变化并测定溶出度及大蒜素含量。

2 结果与分析

2.1 影响因素试验结果

分别按A、B两个处方制备大蒜油液体硬胶囊，置于光照、不同的温度和湿度条件下一段时间后胶囊的性状、大蒜素相对含量及溶出度测定结果见表1。由表1可知，刚制备的大蒜油液体硬胶囊均为黄色透明硬胶囊，无臭，按处方A制备的胶囊大蒜素相对含量和溶出度分别为98.77%和92.52%，在光照、40 ℃或60 ℃和湿度75.0%的条件下放置10 d，其性状、大蒜素相对含量和溶出度都没有太大变化，在湿度较大（92.5%）时放置5 d即出现胶囊软化的现象。按处方B制备的胶囊大蒜素相对含量和溶出度分别为98.67%和90.14%，在光照条件下放置10 d其性状无明显变化，大蒜素相对含量及溶出度略有下降；在40 ℃或湿度75.0%条件下放置5 d，其性状、大蒜素相对含量及溶出度无明显变化，但10 d时胶囊变脆，且溶出度明显下降；而在60 ℃或湿度92.5%条件下放置5 d胶囊即变脆或软化严重，溶出度明显下降。可见按处方A（油溶性基质）制备的大蒜油液体硬胶囊在高温和湿度75.0%条件下具有更好的稳定性。

2.2 加速试验结果

按处方A制备3批大蒜油液体胶囊样品，进行加速试验，结果见表2。由表2可知，制备的大蒜油液体胶囊在温度40 ℃、湿度75.0%的条件下放置180 d，各项指标基本稳定。

3 小结与讨论

本研究将大蒜油制备成药液后灌装于明胶硬胶囊中，再用封口液进行封口，使整个胶囊呈密闭体系，有效解决了因大蒜油挥发所致的普通制剂带有大蒜臭味的问题，增加了患者的用药顺应性。分别制备油溶性基质和水溶性基质的大蒜油液体硬胶囊，对其在光照、不同温湿度条件下的性状等进行检测，发现油溶性基质的胶囊除在湿度较大（92.5%）的条件下软化比较严重外，在其他条件下各项指标均无明显变化。而水溶性基质的胶囊在高温及高湿条件下性状发生明显变化，且溶出度不合格，可能是水溶性基质会使胶囊壳中的水分发生转移使之变脆，另外基质中含有微量醛基，会导致胶囊老化从而引起溶出度测定过程中胶囊不易溶解。

以油溶性基质制备大蒜油液体硬胶囊，产品有效成分含量及溶出度均较好，无不良臭味，制作工艺简单，且影响因素试验和稳定性试验均表明其性状基本稳定，为将大蒜油制备成无不良臭味的保健品或药品提供了一种可行的方法。

参考文献：

[1] 齐继成. 大蒜及大蒜油系列产品的开发与应用[J].中国制药信息，2004，20（1）：12-16.

[2] 赵冬梅，王 莹，赵立云. 大蒜的药学应用价值[J].中国疗养医学，2007，16（5）：311-312.

[3] 张 微.大蒜油的研究进展[J].中国医学杂志，2008，6（12）：19-21.

[4] 王志远，郭 涛，宋洪涛，等.大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物的稳定性考察[J].中国药房，2006，17（9）：656-659.

[5] 张 华，罗永煌.大蒜油制剂的研究现状及应用前景[J].四川畜牧兽医，2008，35（2）：28-29.

[6] 曾凡骏，张月天，陈松波.大蒜油软胶囊保健食品的研究[J].食品与发酵工业，2001，27（12）：24-27.

[7] 刘建军，张秀娟，段燕莉. 大蒜油软胶囊的研制[J].黑龙江医药，1999，12（2）：82.

[8] 沈航孝，顾林金.液体灌装硬胶囊技术的研究概况[J].中国医药工业杂志，2005，36（6）：377-381.

[9] 张庆平，符 垚.中药软胶囊热的思考[J].中国执业药师，2006（8）：12-13.

[10] 陈国广，张东旭，唐 俊，等.大蒜素肠溶微囊的制备及其性质研究[J].华西药学杂志，2008，23（1）：27-29.

[11] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[Z].北京：中国医药科技出版社，2010.