脂肪组织慢性炎症与动脉硬化研究新进展

[摘要] 为全面了解国际上对肥胖脂肪组织炎症及与血管疾病相关研究的最新进展,促进对肥胖脂肪慢性炎症的认识,提高该领域的研究水平,以利于开发新的针对相关疾病的预防和治疗方法,笔者查阅了近年的有关文献,对肥胖及代谢综合征的脂肪慢性炎症机制和病态、肥胖脂肪慢性炎症与胰岛素抵抗、炎症与动脉硬化改变等进行综述。

[关键词] 肥胖;脂肪;慢性炎症;动脉硬化

[中图分类号] R543[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2010)03(b)-013-03

近年来研究表明,肥胖是代谢综合征、糖尿病、高血压、高血脂、动脉硬化性疾病的高风险因素。肥胖常伴随炎症性免疫蛋白因子的增加以及具有抗感染、改善胰岛素抵抗作用的脂联素(adiponectin)降低,导致胰岛素抵抗和肥胖脂肪组织的巨噬细胞浸润,巨噬细胞与脂肪组织相互作用,导致脂肪功能障碍。代谢综合征的发生、发展与慢性炎症机制密切相关[1-2]。这一机制的发现或许使许多过去原因不明的血管性、代谢性、免疫性疾病可以重新从肥胖脂肪的慢性炎症这个角度出发,重新认识和研究,可能发现新的机制和治疗方法。实际上,已有报道用抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)抗体和兔抗人细胞间黏附分子-2(rabbit anti-human intercellular adhesion molecule,ICAM-2)抗体可以抑制脂肪组织炎症,改善全身代谢情况[2-4]及抗感染。本文对近年来肥胖、代谢综合征、脂肪肝和动脉硬化性疾病的共同病理基础――慢性炎症的研究新进展作一综述。

1 肥胖及代谢疾病脂肪组织的慢性炎症机制

由于经常摄入高脂肪、高热量食物,过多的脂肪酸及葡萄糖流入脂肪细胞及肥胖脂肪血流不畅等原因诱导了氧化应激和小胞体应激反应的刺激,结果使脂肪细胞内激活了氨基末端激酶(c-Jun NH2 terminal kinase,JNK)和复合体磷酸化(I-κβ kinase,IKKβ)通路,这是两条炎症通路,从肥胖脂肪组织细胞中分泌单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)、巨噬细胞炎症蛋白-1α(macrophage inflammatory protein 1 alpha,MIP-1α)、促黑激素释放抑制因子(melanocyte stimulating hormone inhibiting factor,MIF)。血中单核细胞向脂肪组织诱导,分化为成熟的巨噬细胞。脂肪组织被激活的巨噬细胞进一步释放肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin 1,IL-1)和白细胞介素-6(interleukin 6,IL-6)等炎症性免疫蛋白因子和MCP-1等炎症蛋白,促进单核细胞和炎症细胞向脂肪组织浸润,即肥胖的脂肪组织炎症可以理解为脂肪组织过度蓄积能量物质所诱导的炎症过程[5-6]。

随着影像技术的发展,现在已能在活体动物体内观察脂肪发生炎症的过程。在肥胖的进展中,脂肪组织中发现有多数小型脂肪细胞,其周围有凝集素(lectin)阳性的小细胞存在,这些小的脂肪细胞群是正在分化成长中的细胞,它的所在是脂肪新生的场所,被称为脂肪的血管新生细胞群(adipo-/angiogenic cell clusters),周围有血管。它们用抗VEGF抗体抑制新生血管,结果血管及小脂肪细胞均消失,证明脂肪新生离不开血管的新生,脂肪血管生成细胞群可能是肥胖脂肪组织新生小脂肪细胞的共同机制[7]。同时还可以观察到另一类与脂肪的血管新生细胞群完全不同类型的巨噬细胞群,这些细胞凝集素反应阴性,与血管无关,它们呈王冠形聚集在脂肪细胞的周围[8],吞噬死亡的脂肪细胞,随着肥胖的进展,脂肪组织间质的巨噬细胞数不断增加。db/db小鼠脂肪组织细胞增大时,脂肪的血管新生细胞团以及脂肪细胞数增加,以后脂肪的血管生成细胞团的数量减少。脂肪细胞直径增大,使脂肪体积增大。巨噬细胞不仅处理死亡的脂肪细胞,还通过释放TNF-α等炎症性免疫蛋白因子使脂肪细胞功能发生障碍,TNF-α刺激脂肪细胞分解,从脂肪细胞释放出来的游离脂肪酸可以活化巨噬细胞,脂肪细胞与巨噬细胞相互作用引起炎症[1,9]。在肥胖脂肪炎症过程中,脂肪细胞的增生和肥大、巨噬细胞的浸润、巨噬细胞与脂肪组织的相互作用是重要环节,而炎症性免疫蛋白因子是重要媒介。

非肥胖的脂肪组织的巨噬细胞多为具有抗感染性的M2型,通过产生精氨酸酶抑制炎症生成[10]。M2型巨噬细胞的功能与具有脂肪细胞分解和蓄积调节功能的过氧化酶体增殖物激活受体γ(peroxisomeproliferator activated receptor γ,PPARγ)密切相关,PPARγ可能起到维持M2型巨噬细胞的极性和胰岛素敏感性的作用,PPARγ缺损的小鼠,给予高脂肪饮食更容易肥胖,导致脂联素降低而胰岛素抵抗性增高[11],导致全身炎症的易感状态。用n-3多价不饱和脂肪酸(n-3 polyunsaturated fatty acids,n-3PUFAs)的二十碳五烯酸(EPA)可以改善脂肪组织分泌调节功能障碍[12]。肥胖时脂肪组织抗感染性M2型巨噬细胞减少,而炎症性M1型巨噬细胞及炎症性免疫蛋白因子增多,促进炎症反应[10]。

肝脏、骨骼肌、脂肪组织都是胰岛素感受器官,担当糖和脂肪代谢的重要功能,同时还是免疫器官,处理各种抗原和淋巴细胞。高脂肪饮食诱导肥胖小鼠的肝脏IKKβ和核因子-κB(NF-κB)活性上升,IL-1、IL-6、TNF-α等炎症性免疫蛋白因子表达增加[13],而IKKβ缺损的小鼠胰岛素抵抗也被抑制,炎症性免疫蛋白因子IL-1α、IL-1、IL-6减少[14]。肥胖致肝脏病态是由于营养过剩导致肝细胞中性脂肪蓄积,脂肪组织的肥大激活了肝脏炎症性通路,同时诱导了胰岛素抵抗,导致肝脏炎症和脂肪肝。

2 肥胖脂肪炎症与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是糖尿病的重要病理机制。由于过剩的葡萄糖和脂肪酸流入脂肪和肝细胞,使细胞内氧化应激和小胞体应激增大,激活炎症性信号的两条重要通路(IKKβ和JNK通路)[15-16],使炎症性免疫蛋白因子TNF-α、IL-6和单核细胞趋化蛋白MCP-1增加,一方面,TNF-α直接抑制胰岛素信号;另一方面,TNF-α通过TNF受体,游离脂肪酸通过TLR(toll-like receptor,TLR)受体激活炎症通路,导致炎症和胰岛素抵抗[6,17-19]。TNF-α促进中性脂肪分解,是引起高游离酸血症、胰岛素抵抗和脂肪肝脂质异常的重要原因,阻断小鼠的TNF-α信号则可以改善胰岛素抵抗[3-4]。MCP-1增高的小鼠,脂肪组织巨噬细胞浸润和胰岛素抵抗增高[5-6],而MCP-1和其主要受体CCR2缺损的小鼠,即使喂高脂肪饮食,其脂肪组织巨噬细胞浸润也被抑制,同时胰岛素感受性和脂肪肝也得到改善,使用CCR2拮抗剂也可改善高脂肪饮食喂养小鼠的胰岛素抵抗[20]。

3 炎症与动脉硬化

近年来病理组织学及分子细胞生物学研究证明,氧化应激、氧化的低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、炎症反应、免疫应答等是动脉硬化进展的重要因素[21-22]。动脉硬化与氧化LDL以及氧化应激、C反应蛋白(C reactive protein,CRP)的炎症反应相关。氧化LDL不仅参与胆固醇在血管壁的沉积,还诱导基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)的表达,促进炎症反应,炎症又进一步诱导氧化应激,形成恶性循环。CRP可诱导炎症蛋白和黏着分子的表达、诱导氧化LDL受体(lectin-like oxidized LDL receptor 1)的表达、促进炎症反应和动脉硬化[23-25],而具有抗感染作用的司他汀(Statin)能降低CRP、脂质及心肌梗死发病率[26-28]。最近有报道用新开发的3.0 Tesla MRI与magnetic nanoparticle技术合用检查和评价动脉硬化病变的巨噬细胞的活性,发现巨噬细胞产生MMPs,加重动脉硬化[29]。

氧化LDL和炎症反应主要在血管壁上发生,其血管内皮细胞、血管细胞黏附因子(VCAM-1)、MCP-1过度表达,诱导血液中单核细胞向血管壁浸润,在动脉壁内单核细胞分化成巨噬细胞,进一步在氧化和炎症性免疫蛋白因子影响下促进巨噬细胞增殖[7,30]。动脉硬化病灶内巨噬细胞浸润部位的血管新生因子(VEGF-A)与淋巴新生因子(VEGF-C)表达增加[31-32],其血管新生和巨噬细胞浸润与动脉硬化呈正相关[33]。

动脉硬化的成因相当复杂,但近年来许多研究几乎都倾向于炎症性改变是动脉硬化性疾病血管改变的特征之一,基于这种新的认识,也许可以期待今后开发出更多治疗威胁人类健康的心脑血管疾病等疑难病症的新药物和新疗法。

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(收稿日期:2009-06-11)