他克莫司致颜面部依赖性皮炎1例

【摘要】报告1例他克莫司致颜面部依赖性皮炎。患者男，59岁。因面部发疹伴痒半年余，加重1周入院。病程中有反复应用他克莫司软膏史，用时好转，停用复发加重。表现为面部弥漫性水肿性红斑，其上散在粟粒大小红色丘疹、丘疱疹，伴脱屑，无水疱、渗出。皮肤组织病理检查（左面颊红斑）：表皮棘层肥厚伴海绵水肿，真皮浅、深丛细血管周围及部分毛囊较致密淋巴细胞浸润。

【关键词】他克莫司；颜面部皮炎

1 临床资料

1.1病史及诊疗过程

患者，男性，59岁。面部发疹伴痒半年余，加重1周入院。患者半年余前无明显诱因下面部出现红色皮疹，高出皮面，针尾大小，伴瘙痒，于我院门诊就诊，诊断“颜面部再发性皮炎”，予仙特明口服、他克莫司外用治疗，皮疹无明显好转，并逐渐增大蔓延至耳后，瘙痒明显，光照后加重。期间患者多次来我院门诊就诊，分别予以反应停、烟酰胺、复方甘草酸苷、雷公藤合剂等口服，0.1%他克莫司软膏外用治疗。皮疹用他克莫司后好转，停药后又发。1周前患者停用他克莫司后皮疹加重，红肿明显，伴剧痒，即来我院急诊就诊，予甘草酸二铵注射液150mg、葡萄糖酸钙10ml静滴qd治疗1周后，稍有好转，于2010年7月6日收入我院住院部治疗。既往体健，有银屑病病史20年。近半年否认染发及特殊接触史，否认药物食物过敏史，家族中无类似疾病患者。

系统检查：未见明显异常。

皮肤科检查：面部弥漫性水肿性红斑，其上散在粟粒大小红色丘疹、丘疱疹，伴脱屑，无水疱、渗出。躯干、四肢散在红斑、斑丘疹，针帽至钱币大小，上覆鳞屑，Auspitz征(+)。

辅助检查：血、尿、粪常规正常，肝肾功能、血糖、血脂、电解质均在正常范围内，心肌酶谱：LDH:241U/L，ECP、吸入性过敏原筛选、食入性过敏原筛选: 阴性, 粉尘螨:

皮肤组织病理检查（左面颊红斑）：表皮棘层肥厚伴海绵水肿，真皮浅、深丛细血管周围及部分毛囊较致密淋巴细胞浸润。PAS染色：未见病原体。AB染色：阴性。甲苯胺蓝染色：少见阳性细胞。刚果红染色：阴性。DIF：阴性。

临床诊断：他克莫司依赖性皮炎；寻常型银屑病

1.2 处理情况

复方甘草酸苷注射液(美能)静滴。一清胶囊、烟酰胺、强力霉素、西替利嗪片(仙特明)口服。3%硼酸溶液湿敷。患者面部瘙痒明显缓解，皮损好转，予以出院。

2讨论

他克莫司软膏（ tacrolimus ointment，商品名普特彼，原名FK-506）是一种非皮质类固醇类外用免疫调节剂，其成分他克莫司最初是由日本藤泽制药公司从一种土壤真菌（链霉菌）中所提取的一种大环内酯类免疫抑制剂, 其作用机制与环孢素相似。最早静脉滴注和口服用于肾移植和骨髓移植后预防排斥反应,以后在皮肤科临床中，外用治疗特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)等多种疾病。2000 年12 月美国FDA 批准0.03%和0.1%他克莫司软膏剂在美国上市，2005 年4 月在中国上市。他克莫司软膏的适应证是因潜在危险而不宜使用激素治疗、或对激素治疗疗效欠佳、或无法耐受的中至重度特应性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗。其中，0.03%他克莫司软膏被批准用于小于2 岁的儿童及成人AD 患者，0.1%他克莫司软膏被批准用于成人AD 患者[1]。

他克莫司是T 细胞激活的强效抑制剂，通过抑制抗原与T 细胞受体结合之后传递给T 细胞核的初始信号，从而阻断T 细胞激活过程。他克莫司与信号传导过程中的关键分子之一的一种钙调神经磷酸酶FK-506 结合蛋白-12（ FKBP-12）的胞浆蛋白结合，形成的复合物阻断钙调神经磷酸酶活化，使其不能激活转录因子NF-AT（ 活化T 细胞核因子），阻断多种细胞因子的产生，包括IL-2。他克莫司还能抑制多种参与T细胞活化的细胞因子（IL-3、IL-4、IL-5、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（ GM-CSF）和干扰素（ IFN-γ）） 的产生。同时，他克莫司还能下调表皮抗原递呈细胞（ APC）中郎格罕细胞表面IgE 受体的过度表达，从而抑制T 细胞的激活和多种细胞因子的产生。另外，他克莫司还可以抑制皮肤肥大细胞和嗜酸粒细胞释放细胞因子和炎性介质。另外，正常角质形成细胞表达的Toll 样受体2（TLR2）和Toll 样受体4（TLR4）是构成皮肤天然免疫系统的组成部分。他克莫司可能通过间接机制调节TLR 表达。从而抑制与转化生长因子（TLR-β）细胞核因子κB（ NFκB）信号转导和调控途径有关的AD皮肤天然免疫炎症反应[2]。

目前，他克莫司软膏已被应用于多种皮肤疾病的治疗，如特应性皮炎（AD）、激素依赖性皮炎、银屑病、白癜风、接触性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓等[3]。尤其是在治疗AD及中重度面部皮炎中，因其可抑制炎症反应，有显著的抗瘙痒作用[4]，近年来被越来越广泛的应用。并且在以往的报道中，未发现类似外用激素所致的慢性皮肤损害如毛细血管扩张、色素沉着和皮肤萎缩等反应，因此被作为治疗面部激素依赖性皮炎的有效药物。但在本例患者中，我们发现，应用他克莫司软膏的过程中，患者一旦停药，则症状反复加重，用药后好转，表现类似激素依赖性皮炎样的反应。在过去的临床应用中，也有过他克莫司组部分患者停药2 周后出现轻度“反跳”，亦明显轻于治疗前[5]，在更长时间的随访中，也有发现部分患者在持续使用他克莫司软膏药半年以上停用后仍会出现轻度的皮炎症状[6]，与本例患者相似，这究竟是原本的皮炎仍未控制，还是出现了新的他克莫司“依赖”性皮炎，还需进一步的研究。因此，在临床应用的过程中，提醒临床医师需提高警惕，加强观察。

参考文献

[1] 吴娜，史爱欣，傅得兴.他克莫司软膏的药理及临床评价[J]. 药物不良反应杂志，2007，9（1）：62-66

[2] 谢志强，刘玲玲，扬高云等. 他克莫司软膏对特应性皮炎皮损角质形成细胞Toll 样受体2 和4 表达的影响[J]. 北京大学学报(医学版),2006,38(4):420-423.

[3]T．Assman，et al，Tacrolimus ointment a review of its use in atopic dermatitis and its clinical potential in other inflammatory skin conditions [J].Drugs，2005，65(6):827-858

[4] 谢志强，杨高云，雷鹏程等. 他克莫司软膏对成年中重度面部皮炎快速抗瘙痒机制分析[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志,2009,8 (5):275-277

[5] 郝飞，钟华.他克莫司软膏治疗面部糖皮质激素依赖性皮炎疗效观察[J]. 临床皮肤科杂志,2007,36(1):54-56

[6] 许洁，林小敏，徐贤挺等. 他克莫司软膏治疗颜面部糖皮质激素依赖性皮炎疗效观察[J].Modern Practical Medicine, March 2009, 21（3）：274-275