唑吡坦联合重复经颅磁刺激治疗失眠症的效果

[摘要] 目的 探讨唑吡坦联合重复经颅磁刺激（rTMS）治疗失眠症的效果，以分析rTMS的临床使用价值。 方法 选择2015年5月～2016年5月在淮安市第三人民医院住院治疗的84例患者，按照随机数字表法将其分为两组，其中对照组患者每晚入睡前口服唑吡坦10 mg，观察组患者在此基础上在给予rTMS治疗。两组患者共治疗2个疗程，1周为1个疗程。观察两组临床疗效，比较两组匹茨堡睡眠质量指数量表（PSQI）评分和各项睡眠参数。 结果 观察组临床有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者治疗前PSQI评分差异无统计学意义（P > 0.05），治疗后两组患者PSQI评分均较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P < 0.05），且观察组PSQI评分显著低于对照组（P < 0.05）。治疗后两组患者的睡眠时间、睡眠潜伏期、觉醒时间、睡眠效率等参数均较治疗前显著改善，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后观察组S2睡眠百分比明显少于对照组，而S3和快速眼球运动睡眠潜伏期睡眠百分比则明显多于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。对照组不良反应发生率为9.53%（4/42），观察组为14.28%（6/42），差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 对于失眠症患者而言，单独使用唑吡坦可取得一定的疗效，但在唑吡坦的基础上给予rTMS治疗，效果更为显著，可以有效改善患者睡眠状况，同时不会增加不良反应，治疗安全性高，值得临床推广。

[关键词] 唑吡坦；重复经颅磁刺激；失眠症

[中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）09（b）-0112-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of Zolpidem combined with repeated transcranial magnetic stimulation （rTMS） in the treatment of insomnia， and to analyze the clinical application value of rTMS. Methods Eighty-four patients with insomnia hospitalized in the Third People′s Hospital of Huai′an City from May 2015 to May 2016 were selected. The subjects were randomly divided into two groups. Before the patients fell asleep every night， the control group orally took 1 mg of Zolpidem， on basis of which， the observation group was given rTMS. Both groups were taken 2 courses of treatment， one week was as a course. The clinical effect of the two groups was observed， the scores of Pittsburg sleep quality index （PSQI） and the parameters of sleeping of the two groups were evaluated. Results The clinical effective rate of observation group was higher than that of control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Before surgery， the scores of PSQI in the two groups had no statistically significant difference （P > 0.05）； after surgery， the scores of PSQI in the two groups were all lower than those before surgery （P < 0.05）； the score of PSQI after surgery in the observation group was significantly lower than that of control group （P < 0.05）. After surgery， the parameters of sleep time， sleep latency， awakening time and sleep efficiency in the two groups were all significantly better than those before surgery （P < 0.05）； after surgery， the percentage of S2 accounted for total sleep time in the observation group was less than that of control group， the percentages of S3 and rapid eye movement sleep accounted for total sleep time in the observation group were more than those of control group， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. The incidence of adverse reactions in the control group was 9.53% （4/42）， which of observation group was 14.28% （6/42）， the differences was not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion For patients with insomnia， Zolpidem can achieve a certain effect， while， Zolpidem added with rTMS can achieve more significant effect， which can significantly improve the patients' sleep condition， without increasing adverse reactions， the safety is high， it is worthy of clinical promotion.

[Key words] Zolpidem； Repeated transcranial magnetic stimulation； Insomnia

随着人们生活节奏的加快、生活压力的加大，越来越多的人们尤其是都市白领出现失眠症，且症状难以改善。长期的失眠不仅会对患者的身心健康造成极大的威胁，也不利于患者日常功能和社交活动的开展。很多患者甚至容易诱发心理问题，出现严重的负性情况。长期失眠会对人体的内分泌系统、免疫系统产生较大的危害，同时也会加重或诱发高血压、糖尿病等慢性疾病[1]。很多患者寻求安眠药物来控制失眠症，但效果欠佳，近年来，重复经颅磁刺激（rTMS）在临床广泛推广，大幅改善了失眠症患者的睡眠质量。本研究旨在探讨唑吡坦联合rTMS对失眠症患者的临床实际疗效，现将84例失眠症患者的相关研究资料整理总结报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年5月～2016年5月在淮安市第三人民医院住院治疗的84例患者。纳入标准：①符合中国精神疾病分类方案与诊断标准第三版修订版》（CCMD-3）中关于失眠症的诊断标准[2]；②年龄18～80岁；③匹茨堡睡眠质量指数量表（PSQI）评分≥8分；④患者或患者家属自愿参与并签署知情同意书。排除标准：①伴有严重的心肝肾等慢性疾病等手术禁忌证；②患者颅内有金属植入物；③有明确的癫痫、脑外伤病史；④血流动力学明显异常；⑤妊娠期或哺乳期患者。按照随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组各42例。对照组中男24例（57.14%），女18例（42.86%）；年龄18～69岁，平均（40.2±7.9）岁；PSQI评分9～18分，平均（14.3±3.5）分；病程4～16个月，平均（10.9±3.8）个月。观察组中男25例（59.52%），女17例（40.48%）；年龄17～70岁，平均（41.3±8.6）岁；PSQI评分9～18分，平均（14.4±3.8）分；病程4～18个月，平均（11.3±3.7）个月。两组患者一般情况比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组患者睡前半小时口服唑吡坦（商品名：思诺思，杭州赛诺菲安万特民生制药公司生产，生产批号：22058）10 mg。观察组患者在此基础上进行rTMS治疗，其中经颅磁刺激仪器型号为MagProR30DE，采购自丹麦Tonica Elektvionik公司。该仪器线圈标明的磁场为1.2T。为患者事先准备安静、舒适的病房，嘱患者平卧病床，深呼吸放松，确保头部不移动，治疗前要嘱患者将全身金属器物如钥匙、首饰等摘下。准备工作完毕后开机，首先监测仪器的运动阈值，将线圈置于患者右侧额叶前部，将刺激频率设为1 Hz，静息运动阈值设为80%，而刺激数则设为30～35脉冲/串，串串之间间隔时间为2 s，一共刺激60串。两组患者共治疗2个疗程，1周为1个疗程。

1.3 观察指标及监测方法

84例患者治疗前1 d以及治疗结束后的第1天接受多导睡眠监测，监测时间为夜间9：00至第2天7：00。睡眠参数具体有：①睡眠进程：总记录时间、睡眠潜伏期、觉醒时间、次数、实际睡眠总时间、睡眠效率、快速眼球运动睡眠潜伏期（REMS）；②睡眠结构：睡眠第1期、第2期、第3期、REMS各占整个睡眠时间的百分比，即S1%、S2%、S3%、REMS%。

观察两组患者的PSQI评分，由5个睡眠同伴评定的问题和19个自我评定的问题组成，各有7个组成因子，每个因子按0～3分等级计分，PSQI得分为所有因子得分综合，得分越高表示睡眠质量越差。同时比较各项睡眠参数。临床疗效标准，治愈：睡眠潜伏期在30 min以内，夜间睡眠时间或总体睡眠时间>6 h，次日精力充沛，无日间思睡；好转：睡眠时间增减

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间采用t检验，计数资料用率表示，采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组临床有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.2 两组治疗前后PSQI评分比较

两组患者治疗前PSQI评分差异无统计学意义（P > 0.05），治疗后两组患者PSQI评分均较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P < 0.05），且观察组患者下降程度更显著（P < 0.05）。

2.3 两组治疗前后各项睡眠参数比较

两组治疗前各项睡眠参数比较差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组患者的实际睡眠时间、睡眠潜伏期、觉醒时间、睡眠效率等参数均较治疗前显著改善，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后观察组S2睡眠百分比明显少于对照组，而S3和REMS睡眠百分比则明显多于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 不良反应比较

两组不良反应主要以头晕、头痛为主，其中对照组不良反应发生率为9.53%，观察组则为14.28%，差异无统计学意义（P > 0.05）。

3 讨论

近年来，失眠症患者越来越多，逐年增加的患者中也呈现年轻化趋势，这和日益加重的生活压力以及越来越快的生活节奏是密不可分的。长期失眠症带来的危害不言而喻，不仅是对患者日常生活的影响，同时也会加重或诱发原有的基础疾病。目前临床中常见的抗失眠药物以苯二氮类、镇静类药物、抗组胺药物以及非苯二氮类[3]，尽管种类繁多，可选择性较多，但是很多失眠症患者对安眠药物的使用缺乏基础认识，往往随意选择，存在服用不正规、剂量不合理以及随意更换药物等问题，这对患者的记忆力等也会造成较大的不良影响，因此大部分情况下，失眠症患者收效甚微，甚至出现病情加重情况[4]。随着医学创新力度不断加强，rTMS技术被逐步应用于失眠症患者中，同时取得令人较为满意的效果。rTMS属于神经刺激以及神经调节生理技术[5-6]，其作用机制是通过外部的电磁场使得患者大脑中能够产生与之感应的电场，改善脑血液循环，对儿茶酚胺代谢产生影响，促进内源性多巴胺的释放，使患者同侧尾状核周围多巴胺明显增加，对大脑内神经系统多巴胺的分解产生抑制，调节患侧纹状体苍白球间接环路和直接环路的兴奋性；同时低频rTMS治疗，能促进抑制性神经递质γ-氨基丁酸与5-羟色胺（5-HT）的释放，减慢神经传导速度和降低神经元活性，抑制患者脑干上行网状激动系统功能，使非快速眼球运动睡眠增加，从而在很大程度上改善患者睡眠。陈晋莉等[7]也指出，施加的外部磁场对中枢神经元细胞和递质释放有一定的影响作用，通过兴奋或抑制该物质的释放量来调整睡眠状态[8-10]。5-HT以及γ-氨基丁酸是和睡眠相关的重要神经递质，外部磁场对这两种递质有调节作用。rTMS的优势在于安全、无创伤、无疼痛，作为一种新型的神经学技术，理论上认为，高频磁场可以促进大脑皮层兴奋，而当频率等于或低于1 Hz的磁场则会抑制大脑皮层的兴奋性，帮助大脑皮层进入一个相对稳定抑制的状态[11-13]。由于失眠症患者其大脑皮层相比于常人而言始终处于容易唤醒的状态，因此在外部给予1个低频的磁场就可以改变这种兴奋状态，达到助眠和改善睡眠质量的目的[14]。

通过上述研究可知，对照组患者在服用了唑吡坦抗失眠药物后，睡眠监测的结果显示患者睡眠潜伏期时间较前缩短，同时觉醒的时间、觉醒的次数都有所减少[15-16]。在睡眠结构的结果中得知，对照组患者的S1期缩短，但是S2期时间则明显延长，同时S3期时间也有所缩短，使得REMS有所缩短，总体而言，对照组患者总睡眠时间较治疗前有所增加，同时睡眠效率也得到了一定程度的提高。而观察组患者不仅口服唑吡坦，同时给予rTMS治疗，睡眠监测显示患者潜伏期、觉醒时间、觉醒次数均有所缩短，且改善程度优于对照组。进一步睡眠结构的研究中发现，观察组患者的S2期时间无明显变化，但是S1期时间大幅下降，从而大大延长中了S3时期的时间，增加了REMS，提示临床观察组患者相比对照组在睡眠时长、睡眠效率改善方面要远远胜出（P < 0.05）。观察组患者治疗后PSQI评分要明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），观察组临床有效率显著高于对照组（P < 0.05），进一步提示了rTMS疗效的确切性和可靠性。在不良反应的研究中发现，以头晕、头痛为主，两组患者不良反应差异无统计学意义（P > 0.05），说明加用了rTMS治疗后，患者的不良反应并不会出现明显波动，维持原有水平，提示了治疗安全性高。唑吡坦是新一代咪唑吡啶类催眠药，能与γ-氨基丁酸受体的α1亚单位结合，产生药理作用[17-19]，其吸收快，药物作用发挥迅速，口服后0.5～2 h血药浓度达峰值，可维持6 h，生物利用度达70%[20-21]。rTMS作为无创伤的物理治疗方案，可在服用唑吡坦的基础上进一步改善患者睡眠质量。

综上所述，对于失眠症患者而言，单独使用唑吡坦可取得一定的疗效，但在唑吡坦的基础上再给予rTMS治疗，效果更为显著，rTMS能够通过缩短失眠症患者的睡眠潜伏期和大幅增加深睡眠时间，达到改善患者睡眠质量的目的。但是本研究存在样本量偏少的情况，因此整体研究有局限性，在今后的研究中应当进一步扩大样本量，同时进行跟踪随访，进一步完善研究。

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（收稿日期：2016-06-15 本文编辑：张瑜杰）