肝细胞癌的诊治概述

[摘要] 肝细胞癌是常见的消化道肿瘤之一，大多数患者从出现症状到确诊时已是中晚期。因此，早期发现、早期治疗成为提高患者生存率的重要措施。由于肿瘤标记物的测定效能并不高，早期检查计划应建立在每6个月进行一次肝脏超声检查基础上。只要检测出肝脏结节，就有必要通过活检或应用非损伤性肿瘤特异性放射显影诊断予以确诊，即造影剂在动脉快速摄取并随即在静脉清除的影像。肝癌的众多有效治疗方法，据估计可使肝脏肿瘤患者的5年生存率达50%以上。若患者确诊时已为晚期，那么现有提高生存率的唯一途径就是动脉化疗栓塞。进一步的研究将提前确诊时间，并通过靶向控制肿瘤发生的分子通路建立新型有效的治疗方法。

[关键词] 肝细胞癌；早期检查；早期诊断；治疗方法

[中图分类号] R4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2013）07（c）-0181-03

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上第五大常见肿瘤，大多数是在肝硬化的基础上演变成的。为早期发现肝细胞癌，超声成为常用的无创检测手段，动态影像技术如计算机X线断层照相术（computerized tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance image，MRI）可以准确评价肿瘤负荷[1]。分析患者的综合情况，使我们能判断患者的有效治疗方法。如果不能，最佳的方法就是让患者加入一项评价新药效用的基础及临床研究。本文中，我们将回顾用于HCC诊断标准和指导治疗的决策策略。在阐述这些领域现状的同时，我们会介绍最新的研究进展，以及未来值得进一步探索的研究方向。

1 诊断方法

对于有症状的患者，结合患者的主述、体格检查及常伴有的有甲胎蛋白（AFP）的升高，诊断不难。肿块的活检需要辅助手段引导。由于非肝硬化性慢性肝炎患者发生HCC的几率很小，故只有在肝硬化出现之后才开始接受HCC早期检测。HCC早期筛查检测的目的为了早期发现肿瘤。要评价HCC筛查的获益则需进行随即对照实验。由于对HCC的风险和早期检测益处的认知使患者不愿意被随即分配至对照组，因此对照实验很难实施。很显然，如果参加筛查的患者在被诊断为HCC之后能够获得治疗，那么筛查方案就行之有效，如果得不到有效治疗则不具有现实作用。

1.1 筛查方法

HCC的筛查包括血清学方法（肿瘤标记物，例如AFP）和影像学方法（超声、CT或者MRI）。不幸的是，肿瘤标记物缺乏早期发现肿瘤的灵敏度和特异性[2]。最特异的肿瘤标记物是AFP，但AFP作为诊断工具的灵敏度和特异度还是有限的，约30%的肝癌患者AFP检测正常。然而，即使AFP不能有效的用于筛查和诊断，它在识别HCC高危患者方面仍具有很好的应用价值。

通常，HCC的最佳筛查方法是超声检查（US）。超声筛查的灵敏度范围为65%～80%，其特异性超过90%[3]。根据瘤体倍增时间的数据，研究者提出两次筛查的最佳间隔时间为6个月。

1.2 诊断标准

在早期筛查或者在对怀疑肝脏疾病的患者的常规评估过程中，一旦超声检查发现肝脏结节，下一步临床工作就是分析肿块的性质并明确诊断。动态影像学检查在这些目的中起关键作用，因为这些检查充分利用了HCC的血供特点：不典型增生性结节的血流几乎完全由门静脉系统供血，而一旦发展成为HCC，血供则几乎完全来自动脉系统。根据这种血供特点，可以通过影像学检查是造影剂在动脉期明显摄取并随后在静脉期（或延迟期）清除的现象来识别HCC结节。用于诊断的动态影像学技术包括对比增强超声、CT和MRI。当一些HCC不具有典型影像学特征时，应当依靠活检或病理检查以明确诊断，虽然不可能是所有的患者都被诊断为HCC，但大多数情况下这种诊断还是成立的。需要强调的是，活检阴性结果并不能排除恶性肿瘤，可能需要重复活检。

2 分期和预后

国内外对肝癌曾有过不同的分型方案。1977年我国肝癌防治协会将肝癌分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三期，但这种分期方案第Ⅱ期跨度太大，并且不能反应肝癌的解剖学特征。国际抗癌联盟的TNM分期是通用的分期方案，能较好地反应肝癌的解剖学特征，但无伴随肝脏疾病地描述。1999年由巴塞罗那肝癌小组提出的巴塞罗那临床肝癌分期系统（BCLC），是目前唯一将肿瘤分期治疗方案与预期生存结合起来的临床分期方法。由于其对治疗的指导作用以及对早期患者的鉴别作用，临床实用性很强，得到了越来越多学者的认可。

肝癌的预后较差，一般症状出现至死亡的平均时间为3～6个月，少数病例不到3个月就死亡，但也有各例生存1年以上。随着HCC早期诊断、早期治疗及肝脏外科的进展，其总体疗效显著提高，总体5年生存率达到50%以上。

3 治疗现状

3.1 手术切除

多年来，手术切除一直被认为是可能治愈HCC的唯一方法，但现在肝移植和经皮消融术也已成为其竞争对手。显然，这对于为数不多的肿瘤发生于正常肝脏内的患者不会造成任何困难。相反，对于肝硬化导致肝癌的患者，则需要对其肝功能进行更加细致的评估。日本研究小组联合采用Child-Pugh分级和ICG滞留实验进行肝功能评价[4]。在欧洲和美国，最佳治疗效果见于Child-Pugh A级且没有临床相关性门脉高压（肝静脉压力梯度

对于巨大肝癌，如果已经紧邻、压迫或已侵及主要入肝血管或肝后段腔静脉，用常规方法切除及其困难时，国内外一些研究者采用冷灌注下离体或半离体肝切除术，该术式具有肝移植和肝切除两大技术特征，也取得了一定的疗效，但例数较少。

3.2 肝移植

目前几乎所有研究小组都遵照米兰标准（Milan criteria）选择肝移植患者，这一标准由意大利Mazzaferro等在1996年提出，已经法国（Bismuth等）、西班牙（Llovert等）和德国（Jonas等）的临床实践证实有效。简单地说，该选择标准包括单发HCC直径≤5 cm，或者肿瘤数量≤3个、每个肿瘤直径≤3 cm，无大血管浸润及肝外转移。满足上述条件地患者，5年生存率超过70%。目前不少意见认为米兰标准作为HCC肝移植入选标准过于严格，但是否需要扩大尚有争论。美国Yao等于2001年提出了扩大的米兰标准――UCSF标准（UCSF criteria），单一癌灶直径扩大到6.5 cm；多癌灶是每个癌灶直径扩大到4.5cm，累计癌灶直径≤8 cm。我国的HCC肝移植标准虽然尚未完全统一，各移植中心有各自的研究结果，但均是在米兰标准的基础上拓展而来。

由于肝的需求大于供应，因此入选患者需要等待一段时间才能进行移植。在等待移植的这段时间内，肿瘤可能继续增长使患者失去肝移植的机会，这样就使实际得到肝移植的患者数量比登记肝移植的患者数量降低。为减少这种情况的发生，方法包括增加捐肝人数、建立一种有效的优先政策、以及在等待移植过程中采用适当的治疗方法延缓肿瘤的进展等等。

总体而言，使需要接受肝移植治疗的患者得到及时的移植手术，最佳的方法是增加供体的数量。已经验证的多种方法中最有希望的是肝脏活体捐赠。全世界已完成4000多例活体肝移植，而且这些研究结果表明（如日本Todo和Furukawa，2004）[5]，活体肝移植和尸体肝移植的效果类似，如果等待移植的时间较长时应该考虑活体移植。国内外一些研究者也已经开展了成人间双供体活体肝移植手术，如国内华西医科大学严律南[6]等。然而，让活体肝移植的供体无端承受手术风险，使很多供肝者顾虑重重。故目前仍以尸体肝移植为多。

3.3 经皮消融术

经皮消融术是对较小肿瘤的一种可治愈选择。消融术可以用于直径

目前，化学消融技术常用的药剂是无水酒精和醋酸，使组织内部细胞脱水、蛋白质变性及小血管栓塞，从而达到组织凝固坏死的目的。射频消融（Radio Frequency Ablation，RFA）是通过电极传到交流电产生热量从而破坏肿瘤细胞。然而，RFA的副作用较多，如胸腔积液和/或腹腔积血等、腹腔内种植等。胃肠道、大胆管或者大血管附近的肿瘤是RFA的相对禁忌症，但国内外已有研究者在尝试方面的研究。

除射频消融之外，其他温度消融还有微波、激光、高强度聚焦超声（HIFU）、全身热疗技术及冷冻治疗等。冷冻术则是通过快速降温是肿瘤细胞内产生冰晶从而导致细胞死亡，但风险比RFA更高。

3.4 经动脉导管栓塞/动脉化疗栓塞

早期HCC主要由门静脉供血，随着肿瘤增大，血供也逐渐变成主要来自动脉。这一现象不仅是诊断HCC的影像学基础，也是经导管动脉栓塞（Transcatheter arterial embolization，TAE）和动脉化疗栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗过程中对中、晚肿瘤进行肝动脉栓塞的理论基础。最常用的栓塞物质为1 mm明胶海面颗粒，但有时也会采用聚乙烯醇、钢圈、乙醇、淀粉微球等。

TAE和TACE适用于没有手术指征、无肝外肿瘤转移或手术切除的前期治疗的HCC患者。禁忌症包括门静脉完全阻塞、全身广泛转移、终末期患者等。在影像学上显示，TAE和TACE后可使肿瘤面积的50%以上发生坏死[7]。即使肉眼下观察肿瘤已经完全坏死，组织学检查仍然可以见到存活的肿瘤细胞，这就是治疗后肿瘤复发率高的原因。重复治疗可以按特定的间期进行，一般为1～2个月，在栓塞前须复查CT，以观察碘油在肝内的聚积和癌灶的改变。

鉴于一些肝癌双重血供，因而有提出肝动脉联合门静脉灌注化疗。门静脉栓塞多在肝动脉栓塞后1周时，在超声引导下选择性栓塞肿瘤供血区域的门静脉支。但此方法技术要求高，故未得到广泛应用。近年来，有将此方法用于右侧巨大型肝癌的手术前准备[8]，以促进左肝的代偿性增大，降低右肝切除术后的并发症和死亡率。

4 治疗原则

对HCC的治疗，不仅要明确肿瘤局部情况、评价患者全身状况（如营养状况、重要脏器功能、是否存在远处转移等），还要了解剩余肝脏组织情况，以判断术后剩余肝脏能否满足正常代谢需要。对于早期的单发肿瘤（理想条件为肿瘤直径

对于出现肝衰竭、血管或肝外转移、或者全身情况较差的晚期患者可参加新药、安慰剂或支持治疗相对比的随即对照实验。索拉非尼（多吉美）是迄今为止惟一被证实对晚期HCC有效[9]，并可延长晚期HCC患者总生存期的药物[10]，也是全球首个被批准用于晚期HCC系统治疗的药物。而终末期患者应该对症处理，以避免不必要的痛苦。

5 展望

必须承认的是，目前为止治疗肝癌的各种方法都只是中度有效。目前研究的重点主要在于肝癌的早期发现和诊断，以及治疗方法的改进。因此，对于研究者来讲，肝癌的治疗仍然是一个广阔的领域。我们期望在不久的将来人们对癌症的治疗将会发生全新的转变。

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[5] Satoru Todo， Hiroyuki Furukawa， and Japanese Study Group on Organ Transplantation. Living Donor Liver Transplantation for Adult Patients With Hepatocellular Carcinoma： Experience in Japan[J].Ann Surg， 2004，240（3）： 451-461.

[6] 严律南，曾勇，王文涛.成人间双供体活体肝移植成功2例报告[J].中国普外基础与临床杂志，2005，4（3）：356-359.

[7] Bruix J， Sala M， Llovet JM. Chemoembolization for hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology，2004，127（5 Suppl 1）：S179-188.

[8] 黄志强.黄志强肝脏外科手术学[M].2版.北京：人民军医出版社，2007： 292-295.

[9] Wilhelm SM，Carter C，Tang L，et a1.BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis[J].Cancer Res，2004，64：7099-7109.

[10] Abou-Alfa GK，Schwartz L，Ricci S，et a1.Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma[J].J Clin 0nol，2006，24：4293-4300.

（收稿日期：2013-05-17）