肝细胞癌的诊治进展

[摘要] 综合文献对肝细胞癌的诊治进展进行综述，介绍肝细胞癌的危险因素、预防、诊断及各种治疗方法，并对肝细胞癌的早期诊断以及采取更有效的治疗进行展望。

[关键词] 肝细胞癌；诊断；治疗；进展

[中图分类号] R735.7 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2012）07（b）-0016-03

全世界每年有超过50万人被诊断为肝细胞癌，其中包括中国的大约35万新发病例。肝癌是男性中的第5以及女性中的第7位最常见癌症。肝细胞癌很少发生于40岁之前，约70岁时达峰。男性中的肝癌发生率是女性发生率的2～4倍。

1 肝细胞癌的危险因素

肝细胞癌的主要危险因素包括HBV或HCV感染、酒精性肝病和最可能的非酒精性脂肪肝。不太常见的原因包括遗传性血色素沉着症、α1-抗胰蛋白酶缺乏、自身免疫性肝炎、某些卟啉病和威尔逊（Wilson）病（肝豆状核变性）。这些危险因素的大部分可导致肝硬化的形成和进展。在有肝硬化的患者中，发生肝细胞癌的5年累计危险范围为5%～30%。

在全世界，慢性HBV感染约占所有肝细胞癌病例的50%以及儿童期病例的全部。如果出现下列情况，慢性HBV感染者的肝细胞癌发生危险将进一步增高：男性或老人，已经感染很长一段时间，有肝细胞癌家族史，已经暴露于真菌毒素黄曲霉毒素，饮酒或吸烟，同时感染HCV或丁型肝炎病毒，有高水平的HBV肝细胞复制[1]，或感染了HBV基因型C[2]。

HCV感染人群的肝细胞癌估计危险是未感染者的15～20倍，过度危险的大部分限于有晚期肝纤维化或肝硬化的患者[3]。在感染HCV的人群中，肝细胞癌的危险因素包括感染时的年龄较大、男性、同时感染人类免疫缺陷病毒或HBV，很可能还包括糖尿病或肥胖[4]。长期大量饮酒 （定义为每日摄入40～60 g酒精，一个标准杯可容纳13.7 g或0.6 盎司酒精）是肝细胞癌公认的危险因素，无论是单独存在、联合HCV感染，还是在较小程度上联合HBV感染时均如此[3]。

在西方国家进行的数项研究中，30%～40%的肝细胞癌患者没有HBV或HCV慢性感染，提示疾病存在其他原因。这些患者中的一部分更有可能已具有脂肪肝（肥胖症）或代谢综合征（例如2型糖尿病）的临床或生化特征。在美国、斯堪的纳维亚、台湾和日本基于人群的队列研究显示[5]，肥胖人群发生肝细胞癌的可能性是非肥胖人群的1.5～2.0倍。数项病例对照研究和几项队列研究已经显示，有2型糖尿病的人群发生肝细胞癌的可能性是未患糖尿病者的2倍[6]。有人提出，非酒精性脂肪性肝病（存在于高达90%的肥胖人群以及高达70%的2型糖尿病人群）是一种肝细胞癌的可能危险因素[7]。

在日本和南欧进行的数项病例对照研究和队列研究显示，饮用咖啡与肝细胞癌危险下降相关[8]。这种可能的保护作用机制尚未得到确定。饮用咖啡还与胰岛素水平下降以及2型糖尿病危险下降相关[9]。

2 肝细胞癌的预防

2.1 HBV疫苗接种

现有一种安全、有效的HBV疫苗，应给所有的新生儿以及没有免疫力并且感染危险高的人群接种。国家HBV疫苗接种项目已经极大地降低了HBV感染的患病率，肝细胞癌的发病率也已随之下降。

2.2 抗病毒治疗

有中等强度的证据显示，在HBsAg阳性患者中控制HBV感染以及在有病毒血症的患者中清除HCV的抗病毒疗法，可极大地降低（但不能清除）有病毒性肝炎的患者的肝细胞癌危险。在中国的一项大型、严格研究中，有慢性HBV感染且患有肝硬化或晚期纤维化的患者，被随机分配接受拉米夫定100 mg/d或安慰剂长达5年，结果显示，拉米夫定组的肝细胞癌发病率比安慰剂组有显著下降（3.9% vs 7.4%，风险比为0.49，P = 0.047）[10]。来自非随机试验和观察性研究的质量较低的证据表明，使用干扰素或拉米夫定时疾病危险均有下降[11]。

一项纳入了感染HCV但未患肝硬化患者的随机、对照研究以及数项非随机研究结果表明，在接受基于干扰素的治疗并有持续病毒（学）应答的患者中，肝细胞癌危险下降了57%～75%[12]。在的确患有肝硬化并且对抗病毒疗法未产生持续应答的HCV感染患者中，肝细胞癌的发生危险没有因维持干扰素治疗而显著下降[13]。

2.3 监测

美国肝脏病研究学会的实践指南建议对肝细胞癌高危患者进行监测[14]。中国一项包括近1.9万例HBV感染患者的随机、对照试验显示，包括每6个月1次的血清甲胎蛋白水平测定和超声影像检查的监测，与死亡率（与肝细胞癌有关）下降37%相关[15]。

在有肝硬化或晚期肝纤维化的患者中，无论何种原因，作为对肝细胞癌的监测，每6～12个月应进行1次肝脏超声检查联合血清甲胎蛋白水平的测定。超声检查早期检出（肝细胞癌）的敏感性大约为65%以及特异性＞90%[16]。通常不建议将计算机体层摄影（CT）和磁共振成像（MRI）用于肝细胞癌的监测。

3 肝细胞癌的诊断

肝细胞癌越来越多地通过无创性影像检查做出了诊断。在有肝硬化和一个直径＞2 cm的局灶性肝肿物的患者中，诊断可以根据存在以下典型的影像学特征得以确立：在4期（4期是非信号增强期、动脉期、静脉期和延迟期）多探头CT检查的静脉期或延迟期，或者在动态对比增强MRI检查时，显示早期的动脉信号增强区和延迟廓清区（比肝脏的其余部分信号增强程度弱）。这些放射学改变与肝细胞癌的血管供应（由肝动脉供血）增多相关。在这些患者中，甲胎蛋白≥400 ng/mL也高度提示为肝细胞癌。

对于有不典型影像特征或CT和MRI检查所见不一致的局灶性肝脏肿物，或者对于在没有肝硬化的情况下检出的病变，应考虑进行影像引导下的活检。阴性的活检结果虽然令人放心，但并不能排除恶性疾病，应每隔3～6个月对该小结进行进一步检查，直至其消失、长大或显示可诊断为肝细胞癌的特征[14]。无论进行单纯的影像检查还是进行影像检查结合活检，准确评估测量值＜1 cm的肝脏小结都是困难的，这些病变很可能最好每隔3～6个月通过采用超声检查进行监测1～2年。