根据抗菌药的特性选择最佳抗菌方案

中国分类号：R453.1　文献标识码：A　文章编号：1006-1533(2010)03-0107-03

临床上，面对感染患者特别是对危重感染、难治性感染不能满足于选用一个有效的广谱抗菌药，而应针对致病菌尽可能选择较为理想的抗感染方案，这样才能争取到宝贵的治疗和抢救时机。笔者体会，即选用针对致病菌具独特抗菌活性、在感染部位的药物浓度足够高，对患者又是安全的品种，才能获得满意疗效。那么如何确定这样的所谓“理想”的抗感染方案呢?

1　独特的抗菌特点

通常从药物的抗菌谱确定各品种独特的抗菌特点。例如，万古霉素与去甲万古霉素对各种革兰阳性菌，包括对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)和肠球菌具强大的抗菌活性，其作用优于其他常用品种。国内至今未出现确实耐万古霉素的葡萄球菌(VRSA)，故临床上治疗严重的葡萄球菌或肠球菌感染，包括MRSA、MRCNS所致的各种严重感染，万古霉索与去甲万古霉素应列为首选药。又如，利奈唑胺(linezolid)对包括耐万古霉素的葡萄球菌与肠球菌，以及MRSA、表皮葡萄球菌、耐青霉素肺炎球菌在内的各种革兰阳性菌均具良好抗菌作用，因此在理论上可用于这些细菌的严重感染。然而，临床上MRSA、MRCNS等感染主要选用万古霉素或去甲万古霉素，而不必用利奈唑胺。这样，目前利奈唑胺主要用于耐万古霉素的肠球菌(vRE)与对万古霉素中介金葡菌(VISA撼染，也可用于难以接受万古霉素类药物的MRSA、MRCNS等严重感染。在常用的第三代头孢菌素中，头孢他啶对绿脓杆菌的作用最强，其次为头孢哌酮；氨基糖苷类中以妥布霉素对绿脓杆菌的作用突出，其次为庆大霉素。因此，通常将头孢他啶或(和)妥布霉素作为绿脓杆菌严重感染的治疗方案；而对耐头孢他定、耐庆大霉素的绿脓杆菌感染，可选用亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类或哌拉西林和三唑巴坦、头孢哌酮和舒巴坦等β－内酰胺酶抑制剂复合剂，或与异帕米星、阿米卡星等耐氨基糖苷钝化酶品种的联用。

必须强调的是，单纯从药物的抗菌谱有时并不能发现各品种独特的抗菌特点，而应从作用类似的药物的横向比较中予以明确。如亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类虽然抗菌谱极广，对需氧菌与厌氧菌、革兰阳性菌与阴性菌均具强大抗菌作用，单从抗菌谱而言，该组药物用于病原菌不明的感染，通常确实能奏效，但某些地区用得太多已造成某些细菌对碳青霉素烯类的耐药率显著增高。而第三、四代头孢菌素、氟喹诺酮类、β－内酰胺酶抑制剂复合制剂、头霉素类、氧头孢烯类具有类似抗菌谱，常可作为选用药；某些老品种的联合用药方案如哌拉西林加庆大霉素或阿米卡星也能显示一定的疗效。深入分析可见，碳青霉烯类的独特之处应定位于对细菌所产的各种钝化酶包括超广谱β－内酰胺酶(ESBLs)非常稳定，优于现有的其他品种，故其主要用于产ESBLs革兰阴性菌、多重耐药阴性菌为主的严重感染、混合感染、院内感染和免疫缺陷者感染，应将这一最重要的特点用于临床，既能确保疗效，又能严格控制其适应证，在临床上保持持久的有效性。内科医师特别是感染科医师对抗菌药物的认识应力求达到这样的水准。

典型病例1：患者，男，72岁。因中上腹剧痛、恶心、呕吐伴发热半天来院急诊。既往无消化性溃疡及胆囊炎史，无类似发作史。查体：体温38.2℃，神清、神萎。心、肺(一)。腹肌紧张，中上腹压痛明显，反跳痛(±)，移动性浊音(一)，肾区叩痛(一)。血常规：白细胞13000／mm3，中性粒细胞84％。尿常规(一)，血淀粉酶明显增高。腹部B超显示胰腺明显肿大，未见腹水。诊断为“急性胰腺炎”。予禁食、胃肠减压；解痉止痛；静滴胰酶抑制剂；头孢噻肟抗感染；维持水、电解质平衡等综合治疗后腹痛等症状似见缓解，无明显恶心、呕吐，但体温未见明显下降。病程2周时患者又出现高热伴腹痛，疼痛呈持续性。查血常规：白细胞增高至18000-22000／mm3，中性粒细胞高达90％以上。B超显示“胰腺脓肿”，双肾未见明显异常。先后二次手术，予胰腺脓肿切开并引流，腹腔引流液呈脓性。量多、达百毫升，且恶臭。选用头孢他定2g，bid及阿米卡星0.3g，bid静滴抗感染未见奏效。患者高热39～40℃不退，神态萎靡，并出现手足湿冷、血压下降。血中白细胞居高不降，血肌酐：115μmol／L，尿素氮：7.0mmol／L，肝功能基本正常。腹腔引流重复培养见阴沟肠杆菌，对青霉素类、头孢菌素类(包括头孢他定、头孢噻肟、头孢曲松等)、氨曲南、庆大霉素、阿米卡星、氯霉素等多种抗菌药耐药，仅对环丙沙星中度敏感，亚胺培南高敏。血培养(一)。

患者感染加重并出现感染性休克，即予补充血容量，保持有效循环及水、电解质平衡。考虑该患者有以下特点：1)老年男性。2)急性胰腺炎并发胰腺脓肿、感染性休克。3)脓液量多，且恶臭，培养见阴沟肠杆菌，对多种抗菌药耐药。对环丙沙星中度敏感，对亚胺培南高敏。

根据病史特点，以阴沟肠杆菌为主的严重腹腔感染诊断明确。因脓液具恶臭的特点，加上在腹腔消化系统，应考虑到有厌氧菌参与的混合感染。药敏试验显示阴沟杆菌对多种三代头孢菌素及氨曲南耐药，故为产ESBL菌株为主所致的严重院内需氧菌与厌氧菌混合感染。通常可选碳青霉烯类、β－内酰胺酶复合制剂和头霉素，严重病例当然首选碳青霉烯类抗生素。亚胺培南抗菌谱极广，抗菌作用强，对革兰阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均具良好作用，对酶的稳定性(包括ESBL)极高。静滴1g，q8h后患者体温趋下降，严重感染控制，第2天体温继续下降至38℃左右，一般情况逐渐好转，引流物逐渐减少。10d后体温趋正常。将减量至0.5gq8h维持，总疗程20d，感染完全控制。一月后患者痊愈出院。事实证明，针对产ESBLs革兰阴性杆菌与厌氧菌严重混合感染果断地选用抗菌作用独特的碳青霉烯类才获得了宝贵的治疗和抢救的时机。

2　感染部位药物浓度足够高且维持一定时间

抗菌药的吸收、分布、代谢、排泄等药动学特点直接影响药物在感染部位的浓度高低和决定抗菌杀菌的持续时间。大部分抗菌药在血供丰富的组织及尿、浆膜腔中的浓度可达有效水平，故这些部位的细菌感染易于控制。但在血供差的组织或有生理屏障的部位，药物浓度较低，如骨、脑脊液、前列腺、眼内等。临床医生应熟悉哪些抗菌药在感染部位可达有效水平，在选药时必须考虑。例如：克林霉素、林可霉素、磷霉素、环丙沙星、依诺沙星等在骨组织中浓度较高，超过常见致病菌的抑菌浓度，因此金葡菌骨髓炎常选用克林霉素、林可霉素治疗，绿脓杆菌骨髓炎可选用环丙沙星。氯霉素、磺胺药(sD、SMZ、TMP)、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、拉氧头孢、氟康唑、氟胞嘧啶、伏立康唑、异烟肼、利

福平、吡嗪酰胺等容易透过血脑屏障，大部分青霉素类及头孢菌素类药物、美罗培南、环丙沙星、氨曲南、万古霉素类、磷霉素、阿米卡星等也较易透过血脑屏障，故结核性脑膜炎宜选用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺。隐球菌脑膜炎宜选用氟胞嘧啶、氟康唑等。氟喹诺酮类、红霉素、SMZ、TMP、四环素等药物在前列腺组织中的浓度较高，临床上遇前列腺感染可根据致病菌种类从中选用抗菌作用强的品种。针对全身用抗菌药难人某些部位，必要时可慎重选择抗菌药直接在脑室内、鞘内或厚壁脓腔内规范给药。

典型病例2：患者，女，29岁。因“发热伴头痛12d，神志不清4d”入院。患者于12天前出现发热，主要为凌晨时，最高体温可达40.0℃，伴有头痛、咳嗽，咳少量白色粘液痰。热退后头痛可缓解，无胸闷气急，无恶心、呕吐，于当地医院就诊，拟“上呼吸道感染”。经头孢菌素、青霉素抗感染治疗近10d，症状无明显缓解。于5天前入外院住院治疗，查血常规：WBC8400／mm3，N80％。予青霉素、头孢曲松抗感染治疗，甘露醇降低颅内压，患者头痛反见加剧。行腰穿查CSF：WBC180×106／L，多核55％，蛋白1.71g／L，糖1.61mmol／L，氯115mmol／L，涂片抗酸杆菌未检出。OT试验(一)。考虑“结核性脑膜炎”可能。给予抗结核治疗(具体不详)。2天前患者出现神志不清，呼之不应，故又调整药物加强抗感染治疗。胸部X线提示“两肺粟粒性肺结核”可能大。经会诊，考虑“血行播散性肺结核、结核性脑膜炎”，逐转入院。患者既往体质一般。否认肝炎、结核、伤寒病史，否认高血压、糖尿病病史，预防接种史不详。患者目前为孕30wk，G2P0。人院查体：T37℃P108次／分R15次／分BP14.7／9.3kPa。发育营养一般，神志欠清，烦躁，能简单对答，自主。全身皮肤粘膜无黄染、无瘀点、瘀斑或皮疹。未触及肿大浅表淋巴结。巩膜无黄染，双瞳孔等大、等圆，对光反射迟钝。无发绀，舌居中，咽无充血，扁桃体不大。颈抵抗，气管居中，甲状腺不大。双肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音或胸膜摩擦音。心界不大。心率108次／分，律齐，未闻及病理性杂音，P2=A2。腹壁柔软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，未触及包块，移动性浊音(一)。下肢无水肿。腹壁反射、肌腱反射均可引出。双侧病理反射均未引出。

根据患者临床表现，中枢神经系统感染诊断基本确定。而脑脊液检查细胞数稍增，低糖、低氯，蛋白高达1g／L以上；一般抗感染治疗无效；同时有“粟粒性肺结核”等特点，已符合“结核性脑膜炎”可能的诊断标准。

面临的治疗问题主要有：1)如何选择能顺利透过血脑屏障的抗结核药；2)应选择孕妇安全的抗结核药品种。经过认真考虑采用了异菸肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)和乙胺丁醇(E)四联方案。这4个品种不仅在脑脊液中均可达有效水平，而且H、R、z属孕妇c类抗菌药，E为B类抗菌药，都可安全用于孕妇。事实上该患者经规范抗结核和短时间适量甘露醇降颅压等治疗后奏效，神态逐渐变清、颈强缓解，随访胸片粟粒结核病灶趋吸收，继续用药使疗程至少达18个月。

3　对患者安全

依据对致病菌具独特的抗菌特点和药物在感染部位达足够高浓度且维持一定时间的要求，对患者也许可选用一些抗菌药，但应尽量选择对患者毒副作用小的品种。例如：治疗多重耐药的革兰阴性杆菌败血症，可选用亚胺培南等碳青霉烯类抗生素。但患者若是老年人、肾功能不全者或有中枢神经系统疾患史者，则应选用该组药物中引起抽筋等中枢神经系统不良反应发生率相对较低的品种如美罗培南、比阿培南或帕尼培南。

对处于特殊生理与病理状况的患者如老年人、婴幼儿、孕妇、肝功能或肾功能不全的患者更应讲究选用品种的安全性。

肾功能不全者宜选用的抗菌药可根据致病菌的种类，尽量选择对肾脏无明显毒性，且主要经肝胆系统排泄，或在体内代谢，或经肾与肝脏双途径排泄的品种，主要包括红霉素、利福平、多西环素、氨基青霉素、哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松、哌拉西林，三唑巴坦、环丙沙星、甲硝唑、伊曲康唑、异菸肼、乙胺丁醇等。这些药物在患者肾功能轻度损害时，仍可给常规剂量；当属中度以上损害时剂量略减少或延长间期。其次可选用无明显肾毒性或具轻度肾毒性，主要经肾排泄的品种，主要包括青霉素、头孢唑啉、头孢呋新、头孢噻肟、头孢他啶、头孢舭肟、头孢西丁、亚胺培南、美罗培南、氨曲南、克拉霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、SMZ、TMP、氟康唑等。通常根据肾功能损害程度适当调整剂量。而氨基糖苷类、万古霉素类、四环素、氟胞嘧啶等药物都具明显的肾毒性，且主要经肾脏排泄，故肾功能不全者通常避免选用。当适应证明确必须选用时，应按肾功能损害程度严格调整剂量，有条件的可作血药浓度监测，实行个体化给药。

肝功能减退者应避免使用具肝毒性、或主要经肝胆系统排泄、在肝内代谢比例高、血药浓度显著增高的抗-菌药。肝损者应避免使用的药物包括四环素类、红霉素酯化物、氯霉素、利福平、两性霉素B、酮康唑、咪康唑、磺胺药等。而林可霉素、培氟沙星、异烟肼等可减量慎用。能以正常剂量用于肝功能减退者的药物有主要经肾排泄或在肝内代谢比例低的品种，如青霉素与个别头孢菌素类(头孢唑啉、头孢他定)、氨基糖苷类、万古霉素类、多粘菌素，某些氟喹诺酮类(环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星等)与磷霉素等。严重肝病患者使用经肝胆排泄比例较高的头孢菌素(头孢噻吩、头孢曲松、头孢哌酮、头孢噻肟)、广谱青霉素类、红霉素、克林霉素、甲硝唑和对肝脏有一定影响的氟胞嘧啶、伊曲康唑时，其剂量应减少慎用。肝、肾功能同时减退者在应用青霉素和头孢菌素类时也应予减量。

老年人细菌感染宜选用杀菌剂，但尽量避免毒性明显的药物。常用青霉素类、头孢菌素类等β－内酰胺类。新生儿通常宜选用安全有效的杀菌剂如青霉素类、头孢菌素等。孕妇发生任何感染需用抗菌药时，必须考虑对母体和胎儿的影响，青霉素类、头孢菌素类、青霉素／β－内酰胺酶抑制剂、氨曲南、美罗培南、厄他培南、红霉素、阿奇霉素、克林霉素、磷霉素、两性霉素B、特比萘芬、利福布丁、乙胺丁醇、甲硝唑、呋喃妥因等对孕妇和胎儿未见危险性，属最安全的品种。亚胺培南、氯霉素、克拉霉素、万古霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、氟胞嘧啶、磺胺TMP、氟喹诺酮类、利奈唑胺、乙胺嘧啶、利福平、异菸肼、吡嗪酰胺类等也可均衡利弊选用。

当然从以上三方面选择最佳抗菌方案可达到“有效”、“安全”的要求，若以此进一步选择“经济”、“适当”的方案则能全面符合WHO提出的药物合理应用的原则。