抗体偶联药物新星kadcyla

摘 要：罗氏公司的最新抗癌药物Trastuzumab-DM1（T-DM1）已经在2013年上半年被美国FDA批准上市，商标名为Kadcyla，主要用于治疗HER2受体阳性的乳腺癌转移和晚期病人，该药物已经进行了多起I期和II期和III期临床试验，凭借着良好的实验数据，最终获得了FDA的上市批准。本文对T-DM（商品名Kadcyla）的开发过程，结构特性，以及已有报道的临床前及临床研究的数据做一综述。

关键词：t-dm；乳腺癌；抗癌药物

T-dm1最初是由ImmunoGen.Inc公司（ImmunoGen后被罗氏收购）开发的由治疗型单抗曲拓珠（Trastuzumab）与细胞毒性药物美登素（Mantansine）偶联而成[1]。Trastuzumab又名Herceptin，是目前针对HER2表达阳性的乳腺癌使用的一线单抗药物，研究表明其可以直接或间接地抑制肿瘤的生长，其中间接机制包括抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC），直接机制是通过与ErbB2受体结合改变了受体在细胞中的表达和受体二聚化形式，进而改变ErbB家族受体的活化和信号转导，最终改变相关基因表达，抑制肿瘤细胞生长，而美登素（Mantansine）是一种存在于卫矛科美登木属及其亲缘植物中的生物碱，其最早在1972年由S.M库普钱[2]发现。美登素的细胞毒性作用机理类似于长春碱类化合物，主要通过与微管蛋白相互作用，从而抑制微管蛋白装配成微管，阻断细胞的有丝分裂而产生作用。在最初被发现后，也就是上世纪70年代末期，针对其特殊的作用机理，在美国进行了多次的其作为抗癌药物的临床试验，但试验结果表明患者并没有获得预期的疗效，并且参加试验的药物对患者产生了骨髓毒性，考虑到这些因素，关于美登素临床使用的试验都中止了，直到大概20年后，ImmunoGen才提出了了人工合成的源于美登素类的药物与靶向抗体结合后能够产生强于现有抗体药物疗效的报道[3]。从此这种以肿瘤特殊受体为靶点的“生物导弹”型的抗癌药物成为研究的热点。

1 T-dm1分子的结构及相关特性

T-dm1分子是ImmunoGen公司将Trastuzumab和DM通过不同方式连接一起而合成的新的抗体偶联药物的抗肿瘤药物。Lewis Phillips，Guangmin Li等针对不同连接形式的T-DM1设计了相关的试验，进行了体外和体内的活性，以及药物代谢动力学和毒理学方面的研究，结果体外实验表明T-mcc-dm1能够明显的抑制体外培养的正常细胞及肿瘤细胞的增殖，体内实验T-mcc-dm1能够明显减小裸鼠乳腺癌肿瘤模型中肿瘤的尺寸，血液学研究显示血液中残留的T-mcc-dm1产生的毒性与DM1分子和其他连接方式的T-DM1相比可忽略不计，对于体外培养肿瘤细胞体外实验的研究还表明T-mcc-dm1对于Trastuzumab耐受的细胞系有明显的抑制作用，最终得出结论T-mcc-dm1是最佳选择。Howard a.Burris， Jay Tibbitts等人还提到T-mcc-dm1是通过两步反应合成，首先T的Lysine残基和一种特殊的双功能化合物N-succinimidyl 4-（N-maleimidomethyl） cyclohexane-1-carboxylate （SMCC）连接成T-mcc，然后与DM1连接合成T-mcc-dm1。T-mcc-dm1保留了T相应的抗肿瘤效应，当T-mcc-dm1被肿瘤细胞内吞后，即可释放出DM1从而摧毁肿瘤细胞。

2 T-dm1临床前及临床研究情况

2.1 临床前研究

T.Junttila等人在2008年和2010年分别撰文，在2008年的文章中验证了T-dm1与HER2的特异结合能力相仿（KD（t）/KD（t-dm1），0.14nmol/0.17nmol），ADCC方面与T相比为48%/57%，同时T-dm1没有影响T在抑制HER2脱落和下调AKT信号通路活性的效果，此外T-dm1能够对T和lapatinib非敏感性的肿瘤抑制模型产生效应，特别是与docetaxel联合使用能增强对T非敏感性肿瘤抑制模型的抑制作用，而后在2010文章中有认为T-dm1保留了T的所有抗肿瘤机理的同时还试验分析T-dm1 在对于lapatinib产生耐受的细胞系和移植肿瘤模型上的活性。K.parsons，C.Fields等报道了用T-dm1联合gemcitabine或docetaxel在对平行的体外肿瘤细胞增殖和移植肿瘤模型的抑制作用，结果显示T-dm1与docetaxel联合使用有加成的效果，而与gemcitabine联合使用则产生了拮抗的效应。

Tab1 T-dm1与T在体外培养的细胞中的杀伤作用比较

细胞 her2表达情况 细胞来源 药物 结果（IC50g/ml） 文献来源

BT474 3+ 乳腺癌 t/t-dm1 >10/0.004 2

HCC1954 3+ 乳腺癌 t/t-dm1 >10/0.025 2

KPL-3 3+ 乳腺癌 t/t-dm1 >10/0.011 2

Calu-3 2+ 肺癌 t/t-dm1 >10/0.062 2

SK-OV-3 2+ 卵巢癌 t/t-dm1 >10/0.009 2

MKN-7 2+ 胃癌 t/t-dm1 >10/0.266 2

HEMC - 人乳腺上皮细胞 t/t-dm1 >10/（1-10） 2

NHEK - 人表皮角质化细胞 t/t-dm1 >10/（1-10） 2

T=trastuzumab，T-dm1=trastuzumab-mcc-dm1，结果显示T-dm1对于her2+的肿瘤细胞杀伤效果均强于T，提示T-dm1是具有进行临床试验的潜力。

2.2 临床研究情况

截止目前与T-dm1相关的临床试验如下表

Tab2 T-dm1相关的临床试验

试验 疗法 计划结束日期 试验号

Phase I

7900 ado-T-DM not yet recruiting NCT01816035

TDM3569g T-DM1 Completed NCT00932373

GDC4627g T-DM1+GDC-0941 2011 NCT00928330

BP22572 T-DM1+docetaxel 2013 NCT00934856

Phase II

TDM4258g T-DM1 Completed NCT00509769

IJBMNTDM1 T-DM1/Procedure： 89Zr-trastuzumab not yet recruiting NCT01565200

MO28230 T-DM/CAPECITABINE 2017 NCT01702558

Phase III

BO27952 T-DM vs TAXANE 2015 NCT01641939

TDM4997g T-DM1 2015 NCT01419197

MO28231 T-DM1 2016 NCT01702571

（下转第233页）

（上接第226页）

T-DM1， trastuzumab-emtansine.

所有的信息包括 NCT号 均从 www.clinicaltrials.gov获得 截止2014.10。

目前各期临床试验的研究结果仍在不断推出，H.Burris III，S.Vukelja等分析TDM4374g期临床试验数据结论为T-dm1作为单一药物的最大耐受剂量（3.6mg/kg q3w）可被经过其他方法治疗的HER2+转移乳腺癌病人所耐受，且多次给药后体内不会大量蓄积。S.Hurvitz，Ldirx等人根据TDM4450g期临床实验数据分析结果为与用H+T疗法治疗的转移性乳腺癌的疗效相比，用T-dm1治疗能显著提高病人的无进展生存期。Jacob Mathew 和 Edith A Perez等对TDM3569g，TDM4258g，TDM4374g，TDM4450g，TDM4373g期临床试验数据分析结果显示T-dm1对HER2+顽固性的乳腺癌具有显著地疗效，大部分病人可以耐受试验中的剂量（3.6mg/kg）剂量尽管存在血小板减少和转氨酶升高等不良反应（他们的剂量可通过密切观察来进行调整）。Sandhya Girish和Manish Gupta等根据TDM3569g，TDM4258g，TMD4374g和TDM4688g期临床实验数据进行药物代谢动力学相关分析认为T-dm1（3.6mg/kg）的药物代谢动力学参数并未受前期接受其他治疗病人体内残留的T或血液循环中脱落的HER2膜外结构的影响；一些不良反应（同Jacob Mathew 和 Edith A Perez[4]）与病人对于T-dm1的吸收及其疗效并无显著相关；另外还发现有不到5%的受试者产生了抗药物的抗体反应。S.Verma， D.Miles[4]在另一项多中心随机开放标签临床试验中，991名患者被分成两组，一组接受T-DM治疗，另一组联合拉帕替尼和卡培他滨治疗，结果显示T-DM组的中位无进展生存期为9.6个月，中位总生存期为30.9个月，而拉帕替尼和卡培他滨治疗组的中位无进展生存期为6.4个月，中位总生存期为25.1个月。上述的良好的临床结果预示了T-dm将会得到FDA批准。

最终T-dm成为了FDA批准的第三个这基于所谓的ADC技术（Antibody-Drug conjugates， 抗体偶联药物）的药物，当前正处于此类药物大批上市的前期，目前至少有30种ADC类的候选新药处于临床实验阶段，其适应症全部为不同类型的癌症（其中包括乳腺癌和前列腺癌等实体瘤），T-DM的成功上市给相关的癌症病人带来了福音，并有望成为罗氏旗下又一全球销售额数十亿美元的抗癌药物，而全球医药市场有望迎来ADC类药物上市的爆发期。

参考文献：

[1] Howard A， Burris III，et al.Trastuzumab Emtansine （T-DM1）： A Novel Agent for Targeting HER2_ Breast Cancer[J]. Clinical Breast Cancer，2011，11（5）：275-82.

[2] Manu Lopus，et al. Antibody-DM1 conjugates as cancer therapeutics[J]. Cancer Letters 2011， 307：113-118.

[3] S.Verma， D.Miles，et al， Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer[J]， NEJM，2012，367：17831791.