孤独症谱系障碍儿童的病因学研究

作者单位：543002 广西梧州市妇幼保健院

通讯作者：梁涛

【摘要】 孤独症谱系障碍是一种起始于婴幼儿早期的严重危害儿童身心的发育障碍性疾病，据各国报道，患病率有增加趋势。目前该病病因尚不明确，但早期诊断早期治疗对这类儿童的预后有极其重要的影响。本文从临床危险因素、分子生物学研究、神经心理研究方面对其病因学研究进行综述，以期提高对该病的认识，达到早诊、早治、提高患儿生存质量的目的。

【关键词】 孤独症谱系障碍； 病因学

孤独症谱系障碍（autistic spectrum disorder，ASD）是一组以交流、语言障碍和行为异常为特征的发育障碍性疾病。包括儿童孤独症（autism）、阿斯伯格综合征（Asperger syndrome,AS）、未分类的广泛性发育障碍（pervasive developmental disorder not otherwise specified,PDD-NOS）、雷特综合征（Rett syndrome,RS）和儿童瓦解性精神障碍（children disintegrative disorder,CDD）等。其中以儿童孤独症和阿斯伯格综合征最为常见。目前尽管各国患病率的报道不一，但ASD患病率显著上升的趋势却是相同的。该病的病因尚不明确，大量的研究证实，ASD是由诸多发病因素导致的疾病。各国学者对其遗传、神经心理、脑器质性改变、孕产期疾病、生化等单因素或多个因素进行了大量研究，本文从临床危险因素、分子生物学研究、神经心理研究方面对其病因学研究作一综述。

1 临床危险因素相关研究

1.1 遗传易感性 虽然孤独症确切的病因仍未清楚，但已证实遗传因素在发病中起重要作用，这一观点已被广泛接受。孤独症的遗传特性最初由双生子家系研究所证实，单卵双生子同病率约为36%～95%，而双卵双生子同病率则只有0～23%；同胞间的同病率约为2%～4%，明显高于一般人群。国内有调查显示，孤独症患儿家族史阳性率为22.82%［1］。丹麦学者对该国1978～1999年确诊的698例孤独症的研究结果发现，患儿父母有精神病史的占17% ［2］。

1.2 孕期及围生期高危因素 国内外研究发现，孤独症患儿在产前、产中及新生儿期存在高危因素的明显高于普通群体，考虑可能因胚胎发育异常或缺氧等造成新生儿脑部神经系统发育异常或损害，导致了孤独症的发生。周家秀等［3］研究发现，在患者母孕期，出现较多的服药、情感障碍、先兆流产等不良情况，而分娩时剖宫产、脐带绕颈、异常分娩等高危因素较为常见，还发现父母生育年龄过大与患儿交往能力及自理能力缺陷相关。但高危因素与孤独症的因果关系是有争议的，有人指出高危因素并没有特异性，不存在一对一的关系；有人认为高危因素可能通过增强早已存在的遗传易感性，使具有孤独症的个体易于发病；有人认为高危因素有时可使完全正常的胎儿直接发展成孤独症患者。但无论哪一种假设，都无可否认高危因素对孤独症发病的重要影响。

1.3 患儿头围改变 在过去的十几年研究观察到，90%的2～4岁孤独症儿童脑容积较同龄正常儿增大18%，其头围偏大不是在出生时，而是在脑发育早中期出现急剧增长现象，在以后的成长过程中速度明显慢下来，到了青春期其脑皮质厚度明显低于正常儿童，小脑蚓部也小于同龄正常儿。有学者推测，其原因是由于患儿调控发育的基因异常使神经发育超出正常过程，脑发育后期存留了过多神经元、轴索和突触的非线性相互作用的结果［4］。

1.4 营养相关因素 有研究发现，营养相关因素与ASD密切相关。Bell JG等报道ASD患儿血浆中长效多聚不饱和脂肪酸明显降低，Peet M等也发现ASD患儿存在基因水平的多聚不饱和脂肪酸代谢困难。另有研究发现，患者尿中有不正常的肽段，是蛋白质没被彻底分解成氨基酸而形成的，其主要成分为酪蛋白和谷蛋白，由此推测过量的酪蛋白和谷蛋白通过消化道进入血液，穿过血脑屏障进入大脑时，引起自身免疫反应，对大脑直接造成损伤。鉴于近20年以来孕妇及儿童接受日光照射减少并ASD发病增加，部分学者提出维生素D与ASD相关的假说［5］。尚有部分学者提出胰泌素受体系统对与神经系统相关的社会行为相关，和载脂蛋白、补体系统可能参与脑细胞凋亡的观点。至于营养相关因素与ASD有无直接相关，及前者是后者的伴随现象还是病因，尚不十分确切，有待进一步的研究证实。

1.5 五羟色胺（5-HT） 约1/3的ASD患者存在高5-HT血症，血液中5-HT浓度水平的变化与患者认知功能的受损程度显著相关，5-HT浓度愈高则认知功能受损愈严重。有研究发现，孤独症患儿的齿状核、丘脑、皮质通路存在5-HT合成异常。非孤独症儿童的5-HT合成能力在5岁前比成人强2倍，5岁后降到成人水平；而孤独症儿童的这一能力在2～15岁期间一直逐渐增强并达到成人的1.5倍［6］。

1.6 脑影像学改变 ASD儿童的脑结构影像多表现正常，部分患儿常规CT、MRI检查显示脑室扩大、基底节异常、小脑发育不良、脑干变小等。在脑功能影像方面，叶滨宾等［7］用功能磁共振（fMRI）检查发现孤独症患者有广泛的额叶、顶叶及相关视觉区的异常，小脑-下丘脑-皮质通路、杏仁核活动、脑区域间传递连接通路也存在异常，皮质语言系统中各功能区域之间的连结也较正常人弱。邹小兵等［8］应用磁共振波谱（MRS）对孤独症患儿额叶和小脑蚓部的波谱进行研究，发现患儿额叶皮质、小脑蚓部存在神经元丢失或功能下降，其严重程度与语言障碍、认知障碍等表现相关，及小脑蚓部存在细胞膜的代谢异常、髓鞘发育不良，女童患儿小脑的代谢率低于男童患儿或神经元的丢失更严重，性别差异可随年龄的增长有所改善。因此，有学者认为，孤独症是一种器质性疾病，以行为障碍的方式表现之［9］。

2 分子生物学研究

起初的研究发现，孤独症存在染色体异常，继而通过连锁分析法更加深入探讨了相关基因的作用。迄今已明确的伴有孤独症表型的单基因遗传病有脆性X综合症、Rett综合症、Angelman综合症、结节性硬化症等。对于ASD神经生物学的研究，集中在突触可塑性上，认为树突的发育异常可能导致孤独症的发生。Durand CM等［10］发现部分患者的部分位点的点突变，从而导致22q13.3微缺失综合征，产生语言和社交障碍。Buxbaum JD等［11］发现新的基因Pten异常，Pten作为一种抑癌基因通过对PI3K/AKT通路的异常激活，可引起细胞肿胀，临床表现为大头的特征。何文等［12］发现DAT1 440bp等位基因和基因型480/440bp可能在孤独症的发病机制中起着一定的作用。近年较多研究者开始关注基因拷贝数差异（copy number variants,CNVs）的研究，CNVs是指一个重要的人类基因组可塑性，表现为个体间的拷贝数差异。目前发现在人类基因组中至少存在1447个CNVs区域，这些结构上的变化在很大程度上构成了个体间遗传上的差异。目前虽然发现很多与孤独症有关的基因，但这些基因是如何导致孤独症的发生仍然未知，尚待进一步研究证实。

3 神经心理研究

关于ASD神经心理机制的研究主要有社会脑假说（social brain hypothesis）、心灵理论（theory of mind,ToM）障碍和镜像神经元系统（mirror neurons system,MNS）功能异常。

3.1 社会脑假说 “社会脑假说”认为,人类大脑存在一个旨在认识和理解对方表情的功能区，在社会交往中人会通过核中枢迅速处理与他人相互作用的各种信息。人类大脑承担着适应环境的重大责任,尤其是在社会交往中负责对自我和他人的心理状态进行归因，即社会认知能力。社会脑一般指新皮质，ASD患者在此功能区中发现异常，这一假说已为大量脑功能成像及脑损伤研究所证实［7,13］。越来越多的研究认为ASD是一种共情缺陷的症状。ASD通常表现社会脑相关区域的低激活，这与“共情”功能缺陷有关，是患者情绪共享困难的生物原因。基于此，Baron-Cohen提出ASD“极端男性化大脑”理论，认为ASD处于与系统化相关认知体系的最高端，但同时处于共情化相关能力的最低端，从而表现出共情缺陷。

3.2 心灵理论（theory of mind,ToM） 正常儿童的ToM在2～3岁左右开始形成。ToM是对对方行为的目的、意图、知识、信念、推理、思考、疑惑、爱好等进行理解判断。在人类，该能力则体现在社会认知方面，基于此，研究者们把ToM与执行功能、语言的发展、亲社会行为以及情感机能等方面联系起来。ToM可分为译码和推理两个过程，译码过程是利用直接可获得的显著信息对他人心理状态进行译码，以大脑右半球的眶额/内侧颞叶的神经回路为基础；推理过程是推理用以解释或预言他人行为心理状态的过程，以左脑内侧前额叶区域为基础。诸多研究表明，ASD个体存在ToM能力缺陷，无论是高功能儿童、低功能儿童还是学者，他们在运用ToM译码和推理时都具有困难，在通过各种不同的ToM任务中存在困难，都不能适应日常生活，是一种特殊的认知神经损伤［14,15］。TOM的失调可以解释孤独症的社会交流缺陷，通过调整ASD患者的心理状态，可帮助提高他们的社交能力。目前，研究者试图通过更多的实验研究，来了解与ToM相关的神经系统的特性问题，然后运用这些特性建构与孤独症有关的心理损伤理论，从而帮助ASD患者走出困境。

3.3 镜像神经元系统（mirror neurons system,MNS）功能研究 近年来，随着人类大脑中MNS的发现，对这一系统的研究已构成神经生物学和认知神经科学最丰富的领域之一。在最初的实验发现，当猴子观察对象并操作相同动作时脑右半球的眶回或眶额叶区域的神经元被激活，称此区域神经元为“镜像神经元（mirror neurons）”。随着fMRI的进一步研究显示，人类MNS区域定位在大脑额下回岛盖部（包括Broca区）和喙后顶叶皮层，是更高级的视觉处理区和运动皮质的桥梁，它不仅与手的动作有关，还与其他不同的动作有关，还有可能是眼的运动和更高水平的抽象过程，功能主要包括言语、模仿、心灵理论、共情以及由此所涉及的社会认知功能，而ASD的MNS功能激活异常和功能低下，导致了一系列相关的社会认知功能的损害。大量的研究从不同角度为此学说提供了依据［16～19］。

综上所述，ASD的病因迄今虽尚未明确，但其与诸多因素相关，在临床上可以为研究者提供一些线索，从而能尽早发现ASD，使其能早期得到干预，提高生存质量。相信随着各国学者对该病不断深入的研究，ASD的病因及有效矫治方法会越来越明朗。

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（收稿日期：2011-02-28）