原料药中的杂质研究

摘 要：本文概述了原料药中杂质，重点阐述了杂质的分类，并制定合理的限度，分析方法与建立标准指出了其在原料药质量控制中的重要性。

关键词：原料药 杂质 分类 限度

在新药研究中，国内外对杂质的研究越来越被重视，ICH及国家食品药品监督管理局都相继了杂质研究的指导原则[1，2]，国外药典及中国药典[3]也对杂质进行了相应专门的规定，对于企业来讲，报批新药中杂质研究也越来越被重视，杂质研究的越透彻，被审评通过的几率就相对增加，因此杂质研究在药品药品研究中的比重也越来越大。

一、杂质概述

杂质指其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分，也即对存在于某一新原料药中的已知或未知杂质情况的描述任何影响药品纯度的物质均称为杂质。

一般来讲普通的原料药 检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。

药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。

二、杂质的分类

1.无机杂质[3]

无机杂质主要来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。包括：试剂、配位体、催化剂，重金属或其他残留金属，无机盐及其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）。此项检查一般为重金属检查，灼烧残渣，阴离子检查。

2.有机杂质（也称有关物质）：

主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，试剂、配位体、催化剂以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。

对药品的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含限定量无害的或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料，与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。

3.有机溶剂残留，干燥失重和水分

此三项为原料药常规的检查项目。由于某些有机溶剂具有致癌、致突变、有害健康、以及危害环境等特性，而且有机溶剂残留亦在一定程度上反映精制等后处理工艺的可行性，故应对生产工艺中使用的有机溶剂在药品中的残留量进行研究，进行方法学研究并控制限度。

含结晶水的药物通常测定水分，再结合其他试验研究确定所含结晶水的数目。质量研究中一般应同时进行干燥失重检查和水分测定，并将二者的测定结果进行比较。

4.晶型

许多药物具有多晶型现象。因物质的晶型不同，其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响，故应对结晶性药物的晶型进行考察研究，确定是否存在多晶型现象；尤其对难溶性药物，其晶型如果有可能影响药品的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行晶型的研究；对于具有多晶型现象的药物，应确定其有效晶型，并对无效晶型进行控制。

5.异构体

异构体包括顺反异构体和光学异构体等。由于不同的异构体可能具有不同的药效或生物有效性，甚至产生相反的药理活性，因此，必须作不同异构体的检查。具有顺、反异构现象的原料药应检查其异构体。单一光学活性的药物应检查其光学异构体，如对映体杂质检查。

6.微生物限度

供注射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检查异常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等。

三、杂质控制的限度

杂质控制是化学药品质量控制的一项重要内容，杂质控制是化学药品质量控制的一项重要内容，研究的总体原则是在分析杂质谱的基础上，建立有效控制方法并制定合理限度。杂质谱的分析主要是基于药物的合成工艺及可能的降解途径；分析方法的建立要重点关注方法的专属性和定量的准确性；杂质限度的确定主要是基于安全性和生产可行性。

1.杂质限度

杂质限度的确定主要是基于安全性和生产可行性来考虑，单个的或某些已明确的杂质含量在这个限度水平下是可以确保生物安全性的。

企业应对所选定的杂质限度提供包括安全性研究在内的理由，对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药，其中任何一个杂质的水平即被认为是已经通过界定了的。对于是动物和/或人体中的重要代谢物的那些杂质，也认为已通过界定。杂质的界定限量（水平）如果高于药物实际所含的杂质量，则同样可以根据对已完成的安全性研究中使用药物中的实际杂质量来判断其合理性。

建立认可标准不能高于经安全资料界定合理的水平，并且必须与生产工艺和分析能力所能达到的水平一致。如果没有安全性方面的问题，杂质认可标准应根据拟上市生产的新原料药批次测定的数据来建立，并应为常规生产和分析上的正常变异及药物的稳定性特性留有足够的余地。

如果可获得的数据不能界定某一杂质拟定的认可标准，而且当该认可标准超过了ICH所列的界定限度时，则必须进行进一步的研究，临床研究去获得必要的数据。

2.杂质限度的说明

对于那些具有特殊功效或产生毒性或为预料到的药理作用的杂质，其分析方法的定量限或检测限度必须与该杂质应被控制的量相当，并力求鉴定他们。

对于未鉴定的杂质，所使用的检测方法和确定杂质量时所采用的假设应予明确说明。特定的未鉴定的杂质应采用适当的方法描述标记

3.分析方法

可用各种技术测定有机杂质的含量，现在一般采用HPLC法。并且该方法是经过论证并适用于杂质的检测和定量。如果只需经过验证和论证，可以使用较低精度的技术（如薄层色谱法）。

4.对于某些药物，可以根据科学原理并考虑药物的类别和临床经验，对其杂质界定限度进行适当调整。例如，某些杂质在一些药物中或治疗类别中已证明与病人的不良反应有关，则该杂质的界定是非常重要的。在这种情况下，应制订更低的界定限度；反之，对安全性的顾虑比通常情况小，那么这些药物的界定限度可以高一些；如果杂质具有特殊毒性，可以采用较低的限度，对限度的改变应具体情况具体对待。

四、小结

杂质研究是药品研究的一项重要内容，贯穿于药品研发的始终，伴随着对药品研发规律的认知、质量源于设计理念的不断拓展及新技术、新方法的不断涌现，杂质研究必将会有新的突破。在进行药物研发时，应根据实际情况采取合理的方法对杂质进行考察，在考察过程中，应考虑来源、生产工艺等因素对药物安全性、有效性的影响，并有针对的进行控制。

参考文献

[1]国家食品药品监督管理局. 药物研究技术指导原则（2006年）[S]. 2006年版. 北京：中国医药科技出版社， 2006：17- 28.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典[S]. 2010年版.二部.北京：中国医药科技出版社， 2010：204-206

[3]ICH杂质指导原则《Q3a新原料药中杂质的要求》

作者简介：张建西，男，硕士，中级工程师，从事药物合成研究十余年。