新辅助化疗对Ⅲ期非小细胞肺癌远期生存率影响的循证医学研究

【摘要】 目的 探讨新辅助化疗对Ⅲ期非小细胞肺癌患者远期生存率的影响。方法 用循证医学的方法复习国内外文献，收集相关研究资料。根据获得的文献数据，分别对新辅助化疗和单纯手术治疗两种疗法的1年、3年和5年生存率情况进行Meta分析。结果 共检索出符合条件的国内外文献12篇。Meta分析显示两组间1年及3年生存率差异无显著性，而5年生存率差异有显著性。单独分析国内资料显示两组5年生存率差异无显著性。结论 尚不能确定两种治疗方式对Ⅲ期NSCLC患者远期生存率的影响，还需要进行多中心，更大样本量的前瞻性随机对照研究。 【关键词】 非小细胞肺癌；循证医学；Meta分析；新辅助化疗；生存率；前瞻性研究

Evidence based medical research of neoadjuvant chemotherapy on long-term survival rate of III stage non-small cell lung cancer

【Abstract】 Objective To study the influence of neoadjuvant chemotherapy to long-term survival rate of III stage non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods Domestic and overseas literatures were reviewed with evidence based medical research method. Correlative research data were collected. 1, 3 and 5 years survival rates of neoadjuvant chemotherapy group and surgery alone group were meta analyzed according the acquired data. Results Total 12 domestic and overseas literatures consistent with the conditions were detected. Meta-analysis results indicated that 1 and 3 years survival rates were not significantly different but 5 years survival rates were significantly different between the two groups. However, 5 years survival rates were not significantly different between the two groups when the domestic literatures were meta analyzed alone. Conclusion The influences of neoadjuvant chemotherapy and surgery alone to long-term survival rates of III stage NSCLC patients were still not definite. We still need more multicenter and large sample prospective random control studies.

【Key words】 non-small cell lung cancer; evidence based medicine; meta analysis;neoadjuvant chemotherapy; survival rate;prospective study

非小细胞肺癌的手术多学科治疗中化疗占重要地位，可分为新辅助化疗和辅助化疗［1］。新辅助治疗主要对象为局限性广泛期患者。辅助化疗的目的在于减少术后复发转移，但1995年Meta分析显示辅助化疗无益于生存率［2］，然而在2003、2004年ASCO会议上Le Chevalier、Winton、Strauss［3～5］报告的3项大样本随机研究提示辅助化疗有助于提高NSCLC的生存率。本研究通过循证医学方法，通过复习文献，对Ⅲ期NSCLC的新辅助化疗对患者远期生存影响进行分析。

1 材料与方法

1.1 复习国内外文献，收集相关研究资料。

1.1.1 外文文献 检索工具采用在线PubMed，网络地址：www.ncbi.nlm.nih.gov检索时间不限制，外文检索策略见表1，表2。 表1 外文文献检索策略 表2 外文文献检索策略 两种检索方式共获得相关研究文献37篇（不包括综述），对文献进行复习后，符合条件的文献共5篇。

1.1.2 中文文献 检索工具为中国生物医学文献数据库(CBM)和中国学术期刊全文数据库(CNKI)，检索策略见表3。表3 中文检索策略

1.2 统计分析 采用Meta分析专用统计软件Review Manager 4.2进行统计分析。

2 结果

2.1 相关研究文献［1～14］来源情况 见表4。

2.2 相关文献研究数据 见表5。表4 相关的文献题录表5 相关文献研究数据说明：S直接手术组；CS新辅助化疗+手术组；对于只提供百分比的文献，按照100例折合计算。

2.3 Meta分析结果 根据获得的文献数据，分别对两种疗法的1年、3年和5年生存情况进行Meta分析。

2.3.1 两组患者1年生存期的Meta分析森林图 见图1（略）。 图1显示7个中有7个研究的95%可信区间横线与无效竖线相交，表明该研究结果认为有7个关于辅助化疗加手术与直接手术治疗NSCLC对患者1年生存期影响无差别。

Meta分析结果显示:7个研究结果具有同质性(异质性检验χ2=7.17，P＝0.31)，合并效应量WMD采用固定效应模型，WMD的合并效应量(total)为1.09，其95%CI为(0.83，1.44)，合并效应量的检验(test for overall effect)Z=0.65，P＝0.52。根据此分析结果，可认为辅助化疗加手术与直接手术治疗NSCLC对患者1年生存期影响无差别。

2.3.2 两组患者3年生存期的Meta分析森林图 见图2。

图2显示11个中有5个研究的95%可信区间横线与无效竖线相交，表明该研究结果认为有5个关于新辅助化疗加手术与直接手术治疗NSCLC对3年生存期影响无差别；另6个研究的95%CI的横线落在无效竖线的左右两侧，表明该6个研究认为两组结果有差别。

Meta分析结果显示:5个研究结果与另6个研究结果不具有同质性(异质性检验χ2=52.92，P<0.00001)，合并效应量WMD采用固定效应模型，WMD的合并效应量(total)为0.85，其95%CI为(0.71，1.021)，合并效应量的检验(test for overall effect)Z=1.72，P＝0.09。根据此分析结果，可认为两组治疗对患者的3年生存期影响差异无显著性。

2.3.3 两组患者5年生存率的Meta分析森林图 见图3（略）。图3显示10个中有7个研究的95%可信区间横线与无效竖线相交，表明该研究结果认为有7个关于新辅助化疗加手术与直接手术对患者5年生存期影响无差别；另3个研究的95%CI的横线落在无效竖线的左侧，表明该5个研究认为两组结果有差别。

Meta分析结果显示:7个研究结果与另3个研究结果不具有同质性(异质性检验χ2=276，P＝0.003)，合并效应量WMD采用固定效应模型，WMD的合并效应量(total)为0.61，其95%CI为(0.48，0.77)，合并效应量的检验(test for overall effect)Z=25，P<0.0001。根据此分析结果，可认为两组对患者的5年生存期影响差异存在显著性，新辅助化疗组明显优于直接手术组。

2.3.4 国内研究两组对患者5年生存期影响的Meta分析森林图 见图4。（略）图4显示6个中全部研究的95%可信区间横线与无效竖线相交，表明该研究结果认为新辅助化疗加手术与直接手术治疗NSCLC对3年生存期影响无差别。

Meta分析结果显示:6个研究结果间具有同质性(异质性检验χ2=7.71，P＝0.17)，合并效应量WMD采用固定效应模型，WMD的合并效应量(total)为0.94，其95%CI为(0.62，1.13)，合并效应量的检验(test for overall effect)Z=1.17，P＝0.24。根据此分析结果，可认为国内研究，两组治疗方式对患者的5年生存期影响差异无显著性。

3 讨论

临床流行病学是循证医学(EBM)的基础，循证医学是临床流行病学的发展和应用。Meta分析作为一种新的临床研究分析方法和手段，已为临床医生实践、医疗卫生决策者及其他用户提供了大量、可靠的临床研究依据，为循证医学的发展奠定了物质基础和研究依据，促进了临床医学从经验医学向循证医学的转变，被认为是当前和未来20年间临床医学最重要的发展趋势［15～19］。

术前化疗又称新辅助化疗或诱导化疗，从20世纪80年代中后期便开始这方面的临床研究。这一阶段的术前化疗，反应率为39%～82%，切除率为51%～88%，病理完全缓解率为0～11%，术后死亡率为0～17%，中位生存时间12～21个月。其最大的收获在于说明了这一综合治疗模式的安全性和可操作性［20］。

1994年报道的2个前瞻性随机研究，是可手术的ⅢA期NSCLC术前化疗的经典之作。Rosell［2］和MD安德森癌症中心，他们均认为新辅助化疗可以延长患者的生存期，二者有本质上的差别。

1998年和1999年上述2个研究单位相继发表了进一步的长期随访结果，引起所有关注肺癌研究的学者专家的高度兴趣。Roth［3］的结果显示，术前化疗组总的3年和5年生存率分别为43%和36%，而单独手术组则只有19%和15%。术前化疗改变了可手术的ⅢA期NSCLC的自然史，因而，可手术的ⅢA期NSCLC再也不能采用单独的手术治疗的模式了。

Rosell等［5］对他们的临床随机对照研究进行了7年的随访再评价，术前化疗组中位生存时间22个月，总的3年和5年生存率分别为20%和17%，单独手术组中位生存时间为10个月，总的3年生存率为5%，没有5年生存率(P=0.005)。这一结果强烈提示，即使是术前的短期化疗，也有益于改变CT上的N2肺癌及估计仍可手术的ⅢA期NSCLC的自然史，这一结论基本与Roth等的结论相一致。

国内最早的前瞻性随机对照大样本观察新辅助化疗加手术和直接手术对患者疗效的差别的研究见于四川大学华西医院胸心外科周清华等［8］报道的624研究，结果发现新辅助化疗的有效率为73.57%(231/314)，病期下调率为43.63%(137/314)，组织学完全缓解率为15.92%(50/314)，手术切除率为97.69%(296/303)，手术死亡率为0.66%(2/303)，新辅助化疗组1、3、5、10年生存率分别为89.35%、67.46%、33.9%和29.34%，先手术组1、3、5、10年生存率则分别为87.53%、51.54%、21.9%和21.64%。经Kaplan－Meier生存曲线和对数秩和检验，术前新辅助化疗组生存率显著高于对照组(P<0.01)。提示新辅助化疗用于治疗期NSCLC不会增加手术并发症和死亡，但能明显提高肺癌的治愈率，增加长期生存率，改善患者的生活质量。

随后的多个临床中心报告了自己的研究结果，李强等［9］在1990年1月～1995年1月期间对137例Ⅲ期NSCLC患者进行了前瞻性随机对照试验，77例分为试验组，接受以CAP(CTX+ADM+DDP)、EP(DDP+Vp-16)为方案的短程术前化疗1个周期，然后进行手术治疗；60例被分为对照组，先行手术治疗。结果发现接受短疗程化疗的试验组患者的病期下调率为8.9%，手术切除率试验组为97.4%(75/77)，对照组为96.7%(58/60)；两组在手术并发症、死亡率、术后生存质量方面差异均无显著性（P>0.05）。短程化疗试验组术后1、3、5、7年生存率分别为62.3%、45.5%、23.3%和1.3%；对照组为63.3%、43.3%、21.7%和1.6%，经统计学检验，差异均无显著性（P>0.05），两组均无10年生存者。提示术前短疗程化疗不能明显下调Ⅲ期NSCLC的病期，术后也不能明显改善患者的长期生存率。第三军医大学的姚珂等通过前瞻性随机对照研究，观察了456例患者，结果发现新辅助化疗组术后1、3、5年生存率分别为76.07%、52.99%和31.8%；对照组分别为69.82%、41.44%和22.97%。试验组术后生存率显著高于对照组(P<0.01)。提示术前新辅助化疗安全、有效，能降低Ⅲ期非小细胞肺癌的病期，提高手术切除率，改善患者术后长期生存率和生活质量。可见，国内多家研究报道结论并不一致。

为了总结国内报道，得到一个一致性的结论，笔者总结了国内外相关文献，进行了Meta分析，分别对1年、3年和5年生存期进行了综合研究，结果发现综合国内外文献进行的Meta分析提示两种治疗方案对患者的1年、3年生存期影响差异无显著性，而对5年生存期的影响差异存在显著性，新辅助化疗组可以显著提高患者的5年生存期。而将国内几家前瞻性随机对照研究的结果进行分析，仍然提示两组治疗方案差异无显著性。

从本次综合国内外文献进行的综合分析来看，我们国内尚不能确定两种治疗方式对患者长期疗效的影响，还需要进行多中心、更大样本量的前瞻性随机对照研究，以得到符合中国人体质特点的较为普遍性的结论，用于指导临床。

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