地尔硫与西地兰控制房颤心室率比较的Meta分析

[摘要] 目的 比较地尔硫与西地兰两种药物对房颤心室率控制的有效性和安全性。 方法 计算机检索PubMed、CENTRAL、EMbase、MEDLINE、CBMdisc、CNKI、CBM和万方数据库，查找所有比较地尔与西地兰控制房颤心室率的随机对照试验（RCT），检索时间均为建库至2014年2月10日。同时手检纳入文献的参考文献。按纳入排除标准进行RCT的筛选、资料提取和质量评价后，采用RevMan 5.2软件进行Meta分析，并采用GRADE系统进行证据质量评价。 结果 共纳入8个研究，共474例患者。Meta分析结果显示：①在有效性方面：与西地兰相比，地尔硫控制房颤心室率总有效率较高[RR = 1.27，95%CI（1.14，1.41），P < 0.0001]；房颤心室率下降幅度差异无统计学意义[SMD = 1.06，95%CI（-0.44，2.56），P = 0.17>0.05]；平均起效时间较短[SMD = -4.54，95%CI（-6.77，-2.30），P < 0.0001]；复律率差异无统计学意义[RR = 1.28，95%CI（0.37，4.42），P = 0.69 > 0.05]。②在安全性方面：地尔硫组与西地兰组发生低血压率差异无统计学意义[RR = 3.81，95%CI（0.98，14.74），P = 0.05]。基于系统评价结果，采用GRADE系统推荐分级方法评价证据质量，结果显示，证据水平均为中级。 结论 地尔硫与西地兰相比，有效性更高，安全性与西地兰无差别，但因原始研究的质量均不高，需要更多高质量、大样本的RCT进一步论证。

[关键词] 心房颤动；心室率；地尔硫；西地兰；Meta分析；系统评价；随机对照试验

[中图分类号] R541.75 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）09（a）-0086-05

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of Diltiazem and Cedilanid for the control of rapid ventricular rate in atrial fibrillation. Methods Such databases as PubMed， CENTRAL， EMbase， MEDLINE， CBMdisc， CNKI， CBM and Wanfang were searched from their establishment to February 2014 for collecting the randomized controlled trials （RCTs） about Diltiazem vs Cedilanid for the control of rapid ventricular rate in atrial fibrillation. And the references of those RCTs were also researched by hand. After study selection， assessment and date extraction， Meta-analysis were performed by using the RevMan 5.2 software. The level of evidences were assessed by using the GRADE system. Results 8 studies involving 474 patients were included. The results of Meta-analysis showed that： ①efficacy indicator： compared with Cedilanid， Diltiazem had a higher effective rate [RR = 1.27， 95%CI （1.14， 1.41）， P < 0.0001]， a shorter onset time [SMD = -4.54， 95%CI （-6.77， -2.30）， P < 0.0001]， but there was no significant difference between the two groups in the fall range of ventricular rate [SMD = 1.06， 95%CI （-0.44， 2.56）， P = 0.17>0.05] and cardioversion rate [RR = 1.28， 95%CI （0.37， 4.42）， P = 0.69 > 0.05]. ②safety indicator： there was no significant difference between the two groups in occurring hypotension [RR = 3.81， 95%CI （0.98， 14.74）， P = 0.05]. Based on GRADE system， all the evidences were not at a high level. Conclusion Compared with Cedilanid， Diltiazem has a higher effectiveness， and has no significant difference from Cedilanid in safety. For the poor quality of the original studies， more high-quality， large-sample studies are needed.

[Key words] Atrial fibrillation； Ventricular rate； Diltiazem； Cedilanid； Meta-analysis； Systemic review； Randomized controlled trials

心房颤动（房颤）是临床上最常见的心律失常，给社会生活带来巨大负担[1-2]。其发生率随年龄的增长而显著升高，随着我国人口的老龄化，房颤的发病率正逐年增加。房颤及其引起的心衰、血栓等并发症日益威胁着人们的健康，使得患者死亡率在成倍增高。研究[3-4]表明当房颤患者窦性心律不能维持或使用药物危险性大时，治疗的目的已不再是维持窦性心律，而是适当控制心室率，以减少血流动力学改变及栓塞危险性。临床上多用西地兰来控制房颤心室率，但当心脏正常收缩，交感神经在高兴奋状态时，西地兰的效果并不理想。故对此类患者，寻找效果更好的药物来控制房颤快速心室率，显得尤为重要[5-8]。近些年许多国家包括我国开始采用静脉注射地尔硫治疗房颤快速心室率且疗效肯定[9]。选择何种药物才能有效控制房颤快速心室率已成为眼前亟待解决的问题。目前，地尔硫和西地兰比较治疗的文献较多，结论各异，且由于大多单个研究样本量存在局限，对地尔硫卓的优缺点缺乏客观评价。本系统评价旨在运用循证医学的原理和方法，并结合GRADE系统对当前公开发表的地尔硫与西地兰比较治疗的原始研究进行客观评价，以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

1.1.1 数据库选择 计算机检索PubMed、CENTRAL、EMbase、MEDLINE、CBMdisc、CNKI、CBM和万方数据库，查找所有比较地尔硫与西地兰控制房颤心室率的随机对照试验（RCT），检索时间均为建库至2014年2月。同时手检纳入文献的参考文献。如果试验报告不详或资料缺乏，通过信件与作者进行联系获取，以尽量增加纳入文献资料。

1.1.2 检索词选择 英文为“atrial fibrillation”、“control of ventricular rate”、“Diltiazem”、“Cedilanid”，中文为“心房颤动”、“心室率控制”、“地尔硫”、“西地兰”及相应的不同表达方式作为检索词，运用逻辑符、通配符和范围运算符等制订检索式。根据具体数据库调整，所有检索采用主题词和自由词相结合的方式，所有检索策略通过多次预检索后确定。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 研究类型 纳入所有比较地尔硫与西地兰控制房颤心室率的随机对照试验，无论是否采用盲法。 1.2.2 研究对象 纳入各种心脏病所致房颤，心室率>120次/min，持续>60 min的患者。排除病窦综合征、二度以上房室传导阻滞、预激综合征、新近发生的完全性束支传导阻滞、妊娠及哺乳期女性、心功能Ⅳ级、严重低血压及急性心梗患者。

1.2.3 干预措施 试验组采用地尔硫控制房颤心室率，对照组采用西地兰。

1.2.4 测量指标 ①有效性指标：控制房颤快速心率总有效率（%）、心室率下降幅度（次/min）、平均起效时间（min）、发生复律例数（例）；②安全性指标：发生低血压及其他并发症例数（例）。

1.2.5 排除标准 ①只有摘要而缺乏全文且联系作者未回复者；②重要资料报告不全且联系作者未回复者；③同一机构的2个研究报道了相似的研究对象及相同的目标结果时，纳入质量更好或信息更全面的报道。

1.3 文献质量评价

1.3.1 偏倚风险评估 本系统评价按照根据Cochrane系统评价员手册5.1版偏倚风险评估标准[10]评估纳入的RCT。

1.3.2 证据质量和推荐等级 基于系统评价的结果，应用GRADE系统推荐分级方法评价证据质量[11]，并用GRADEpro软件对证据等级进行编辑、分析和制图。

1.4 资料提取

阅读全文并提取资料，内容包括样本量和样本入选标准，抽样方法、过程，分组方法、过程，研究对象的基础情况，干预措施，试验条件，测量的指标，统计学方法。若资料缺乏，通过邮件或电话与作者进行联系并补充。若研究含有多组RCT时，将与本文有关的对照组与试验组提取出来。若纳入的研究间数据单位不同，则换算成相同单位。

1.5 统计学方法

Meta分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行。首先通过χ2检验和P检验对同类研究间的异质性进行评价，若P ≥ 0.1，I2 ≤ 50%，说明研究间存在异质性的可能性小，使用同定效应模型；若P < 0.1，I2 > 50%，说明研究间具有异质性，则对其异质性来源进行分析，根据可能出现的异质性因素进行亚组分析（如亚组只有一项研究仍采用与Meta分析相同的统计量），必要时采用敏感性分析来分析检验结果的稳定性，若异质性过大并不能判断其来源则放弃Meta分析改为描述性分析。计数资料采用相对危险度（RR）作为分析统计量，对连续性资料，如使用测量工具相同，则采用加权均数差（MD）进行分析；若对相同变量使用不同测量工具，则采用标准化均数差（SMD）进行分析。所有分析均计算95%可信区间（CI）。若临床试验提供数据不足，只对其进行描述性分析。

2 结果

2.1 纳入RCT的一般情况及基线特征

初检出相关文献45篇，其中英文6篇，中文39篇。经阅读文题和（或）摘要及全文后，剔除明显不符合纳人标准的、重复发表、交叉的文献37篇，最终纳入8篇合格文献，共474例受试者。将各文献中患者的年龄、男女比例、用药前平均心率、用药前平均收缩压、基础疾病进行同质性检验，差异无统计学意义（P > 0.05）。纳入研究的一般情况及基线特征详见表1。

3 讨论

3.1 有效性分析

地尔硫组与西地兰组相比，均能控制房颤心室率，使房颤心室率下降，即用药后与用药前相比，两组心室率下降值均有统计学意义（P < 0.05）；但在恢复窦性心律方面，两组差异均无统计学意义，故根据本研究尚不能认为地尔硫和西地兰能恢复窦律。Meta分析显示，地尔硫组房颤心室率控制总有效率高于西地兰组，差异有统计学意义；地尔硫组控制房颤心室率平均起效时间短于西地兰组，差异有统计学意义；地尔硫与西地兰虽然都能使心室率下降，但两组心室率下降幅度无差异。

3.2 安全性分析

本Meta分析纳入的各研究均显示地尔硫组血压下降值大于西地兰组，但Meta分析显示差异无统计学意义，根据纳入研究尚不能认为地尔硫组血压下降值大于西地兰组；地尔硫组与西地兰组相比，低血压发生率差异无统计学意义。

3.3 本研究的局限性

本系统评价尚存在如下不足，有待完善：①国内的研究证据等级不高，需要更多标准化、高质量的随机对照试验。②部分研究的测量指标存有发表偏倚，无法获取部分灰色文献，且受纳入的研究的信息限制，本系统评价只能对相关指标进行评价，所以可能存在潜在的发表偏倚。③语种、地域等的影响，本检索虽查阅了国内外相关文献，但检索后纳入的文献全为中文。

3.4 GRADE证据质量及推荐等级

按照GRADE方法学质量评价，以上5项结果均属于中等级证据，原因为：①隐藏和盲法、随机分配方案缺失，故存在研究局限性；②部分结果存在发表偏倚；③应用的群体均为国内，影响了结论的外推性；④各研究间同质性较好；⑤所有研究均完整报道了研究结果，均无选择性报道结果。故推荐级别为“B”。

3.5 总结

与西地兰相比，地尔硫控制房颤心室率总有效率高，控制房颤心室率平均起效时间短，且低血压及其他并发症发生率无差异。但因原始研究的质量均不高，需要更多高质量、大样本的RCT进一步论证。

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（收稿日期：2014-04-25 本文编辑：张瑜杰）