氟康唑早期经验性治疗ICU真菌感染的临床效果

[摘要] 目的 评价氟康唑早期经验性治疗ICU真菌感染的临床效果。 方法 回顾性分析第二六一医院2010年1月～2012年12月收治的真菌感染患者67例的临床资料，将患者分为对照组和观察组。对照组患者在临床证据证明为真菌感染后给予氟康唑行抗真菌治疗，观察组患者在真菌感染早期即行抗真菌治疗。两组患者治疗均应用氟康唑，时间为14 d，治疗过程中根据患者肾功能情况调整用药剂量。对两组患者治疗的总有效率进行比较。 结果 对照组、观察组的抗真菌感染总有效率分别为59.38%、91.43%，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 应用氟康唑对ICU真菌感染患者进行早期经验性治疗有助于提高抗真菌感染治疗有效率，值得临床推广。

[关键词] ICU；真菌感染；氟康唑；早期经验性治疗

[中图分类号] R379 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）09（a）-0074-05

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of Fluconazole in early empirical treatment of fungal infection. Methods The clinical data of 67 patients with fungal infection admitted to the 261st Hospital of PLA from January 2010 to December 2012 was analyzed retrospectively. The patients were divided into control group and observation group. Patients in the control group received antifungal therapy with Fluconazole after the clinical evidence of fungal infection. The patients in observation group received antifungal therapy in the early stage of fungal infection. Both groups were given Fluconazole， lasting for 14 d. The dosage was adjusted according to the renal function of patients during the treatment. The total effective rate of the two groups was compared. Results The total effective rate of antifungal infection in the control group and observation group was 59.38%， 91.43% respectively， the difference between the two groups was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Application of Fluconazole in early empirical treatment of fungal infection in ICU is helpful to improve the effective rate of antifungal infection， which is worthy of clinical popularization.

[Key words] ICU； Fungal infection； Flueonazole； Early empirical treatment

ICU患者均病情危重，病情危重的患者在有着严重基础疾病的同时，还需要接受深静脉置管、气管插管、气管切开等多种侵袭性的操作，这就使得ICU患者发生侵袭性真菌感染（invasive fungal infections，IFI）的概率明显高于普通患者，发生IFI将大大增加患者的病死率[1]。IFI的临床确诊比较困难，主要的确诊手段有活体组织学检查和（或）实验室真菌培养结果，这两种检查手段均较耗时，等待临床确诊后进行抗真菌治疗往往已经丧失了最佳的治疗时机。既往的研究结论显示早期经验性治疗是挽救危重IFI患者生命的必要手段[2]。为了能有效地治疗ICU患者的真菌感染，本研究对存在真菌感染高危因素的ICU患者依据美国西弗吉尼亚大学医院（WVUH）IFI危险因素评分系统进行IFI危险因素评分，对评分≥40分的患者早期应用氟康唑注射液进行经验性治疗，此治疗方法效果良好，现将研究情况报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2010年1月～2012年12月第二六一医院ICU收治的真菌感染患者67例作为研究对象，将67例患者分为对照组和观察组。对照组患者在临床确诊为IFI后方给予氟康唑进行抗真菌治疗。观察组患者在进入ICU后即根据美国WVUH IFI危险因素评分系统进行持续评分，以40分作为评定是否存在真菌感染的标准，一旦出现评分≥40分，即认为该患者已存在IFI，给予氟康唑进行早期抗真菌治疗。本研究经医学伦理委员会批准，纳入患者67例，均签订知情同意书。对照组32例，其中男20例，女12例；年龄38～83岁，平均（50.9±6.3）岁；基础疾病：呼吸衰竭7例，肺癌2例，慢性阻塞性肺病7例，脑出血后遗症2例，脑梗死4例，胃癌胃大部切除术后2例，急性重症胰腺炎2例，结肠癌术后3例，严重颅脑损伤1例，急性白血病2例。观察组35例，其中男19例，女16例；年龄49～81岁，平均（68.4±7.7）岁；基础疾病：慢性阻塞性肺病7例，呼吸衰竭8例，结肠癌术后3例，脑梗死4例，急性白血病3例，脑出血后遗症3例，胃癌胃大部切除术后2例，急性重症胰腺炎，2例严重颅脑损伤2例，肺癌2例。观察组和对照组患者年龄、性别、基础疾病情况等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

本研究所用的氟康唑注射液全部为美国辉瑞公司生产的大扶康注射液，大扶康的规格为200 mg/10 mL。早期经验性治疗的用药方案具体如下：对于肾功能正常的患者，以400 mg即两支为首次剂量，而后用药剂量根据患者肌酐清除率进行调整，当肌酐清除率>40 mL/min时，用药剂量为200 mg/d；当肌酐清除率为21～40 mL/min时，用药剂量为100 mg/d。氟康唑持续治疗时间均为14 d。

1.3 观察指标

在应用氟康唑早期经验性治疗过程中要严密观察两组患者的如下指标：①患者每天的症状体征变化情况及体温情况；②对患者血气分析、血常规、电解质、肾功能等指标每天进行检测；③每周2次复查肝功能，每周2次进行引流液、血液、粪便、尿、支气管灌洗液等真菌涂片及培养检查；④每周2次复查胸部正位片或进行床边X线胸部检查，若临床治疗过程中发生病情变化应随即复查胸部正位片或进行床边X线胸部检查。

1.4 临床疗效评定

氟康唑早期经验性治疗IFI的临床疗效评定标准以卫生部颁发的《抗菌药物临床研究指导原则》进行，治疗效果的评价标准分为4级[3]：痊愈，患者临床症状、体征、真菌培养结果或真菌活体组织检查结果均显示恢复正常；有效，患者临床症状、体征、真菌培养结果和活体组织学检查结果没有完全恢复正常，但患者临床表现有明显好转；进步，患者临床表现虽然有好转，但改善并不太明显；无效，从各方面评估患者病情没有改善甚至进一步加重。总有效=痊愈+有效+进步。

1.5 统计学方法

本研究采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料数据以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

3 讨论

随着近年来广谱抗生素的应用越来越广泛、不断提高的危重患者抢救成功率以及侵袭性诊疗操作的广泛开展，院内真菌感染的发病率逐渐增加。由于真菌感染患者大都病情凶险，病死率高，真菌感染患者的治疗已引起医护工作者的高度重视。由于重症监护病房患者存在年龄大、免疫功能低下、病情危重、各种侵入性操作多、住院时间长等特点，因此ICU患者发生院内真菌感染的比例明显高于普通病房。ICU患者在医院总住院患者中所占的比例为8%～15%，ICU患者真菌感染的发生率逐年上升占10%～15%[4]。

IFI患者的死亡率保持在90%左右，近年来ICU患者发生IFI的概率逐年升高[5]。IFI是指由致病性真菌侵及黏膜、真皮、内脏组织和器官及肌肉引起的人体深部组织的感染。美国院内感染监测系统对院内真菌感染的研究表明[6]：在1980～1990年间院内真菌感染的发病率增加了近一倍，其中增加最明显的为外科ICU患者，增速为124%。系统性真菌感染的发病率在近30年增加了3～5倍。统计显示真菌感染的发病率由20世纪50年代的0.3%迅速上升至现在的11.3%，增长速度是各种病原生物感染中最快的，真菌感染已成为危重患者死亡及院内感染的重要原因[7-10]。

IFI多发生于合并多器官功能障碍或机体免疫力低下的患者。IFI常侵犯的器官有心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏、血液系统、神经系统、运动系统及消化系统等多个器官或系统，进而导致多器官功能衰竭或障碍及严重的全身性感染。ICU患者IFI的发生率逐渐增高，近年来，IFI已逐渐发展成为ICU患者死亡的重要原因，而且ICU患者IFI的发病率有明显的进一步增加的趋势[11-12]。以曲霉菌为主的丝状真菌和以念珠菌为主的酵母样真菌是IFI最常见的致病菌。报道显示在美国，处于院内血源性感染第4位的就是念珠菌血症。有20%～40%行器官移植的患者会发生真菌感染，而艾滋病患者真菌感染的发生率将高达90%。尽管新的抗真菌药物不断问世，而且非药物治疗真菌感染的措施也越来越受到重视，但IFI的发病率仍在不停的增高。ICU患者病理生理异常常较严重且普遍存在，在临床治疗中，频繁的侵袭性治疗性操作以及检查，及抗生素的广泛、大剂量、长时间使用，最终导致患者出现全身性或局部性免疫力低下，从而成为真菌易感人群[13]。

笔者在临床工作中遇到的真菌感染患者情况多较复杂，此类患者多为多种病原微生物混合感染，且常常为耐药菌，严重的基础疾病掩盖了真菌感染所产生的临床表现，这就给真菌感染的诊断带来极大困难。真菌感染一般发生在60岁以上年纪较大的患者，多伴有非常严重的基础疾病，而且常因为激素应用时间较长，侵入性检查较多，存在低蛋白血症等原因，造成患者机体免疫力下降，出现体内菌群失调，进而出现IFI[14]。临床对真菌感染的诊断主要依靠典型临床表现、真菌培养和活体病理检查，由于真菌培养的阳性率较低，且真菌培养需要较长时间，因此临床上对真菌感染的确诊往往需要较长时间。然而此类患者大多存在基础疾病重、一般状态差、免疫力低下等高危因素，如抗真菌治疗不及时，将会使感染播散，患者常因治疗被延误而出现迅速死亡。既往的文献报道显示，对此类患者进行早期经验性抗真菌治疗，有治疗见效快、疗程短、效果好等优势，会大大降低真菌感染导致患者死亡的概率[15-17]。

由于缺乏对IFI有效的检测手段，往往早期诊断困难。同时与其他病原微生物感染不同，目前能有效抗IFI的药物种类较少，并且对IFI的治疗还受医务人员对IFI的认识程度、实验室检测水平和患者经济基础等的限制。一项对ICU患者的回顾性研究分析显示，在73例住院患者中，在念珠菌血症诊断之前的ICU留住时间、疾病种类和慢性健康状况及急性生理学评分Ⅱ（APACHBⅡ）评分等因素控制齐同的条件下。治疗延迟超过2 d患者的病死率将会出现明显升高。目前真菌感染的主要病原菌为念珠菌，尤其是白色念珠菌感染[18]。其他病原菌主要有克柔念珠菌、滑念珠菌，热带念珠菌和光滑念珠菌等。本研究67例患者中，经真菌培养确诊感染白色念珠菌23例，占总数的34.33%，这与既往的文献报道相符。

对ICU患者IFI进行早期经验性治疗的理论依据是：①ICU患者为IFI的高危人群，其中念珠菌感染发病率高；②在预测ICU患者是否存在IFI方面真菌定殖的作用十分重要；③IFI确诊困难，且耗时；④延迟治疗会导致真菌感染的病死率明显增加；⑤氟康唑等经验性抗真菌药物，有效且安全性相对较高。

早期经验性治疗的重点是对真菌感染高危患者的识别，以下是早期经验性治疗IFI的必备条件：①患者存在发生IFI的高危因素。②患者具备IFI典型的临床表现和体征。③有明确的证据证明真菌在体内寄殖，如真菌培养或活体病理学检查提示真菌感染，达到早期经验性治疗的标准。早期经验性治疗IFI的标准有：①在给予积极的针对细菌的广谱抗感染治疗后，患者病情无好转；②患者在治疗过程中逐渐出现多器官功能不全的情况；③患者伴有高于38.5℃的发热或低于36℃的低体温超过72 h；④容量复苏无反应的不明原因的较长时间的低血压（收缩压

IFI的临床表现缺乏特异性，临床特征性表现体征主要有眼部和皮肤体征，但这些体征非常少见，所以IFI确诊主要依靠实验室检查，如真菌培养和（或）镜检，以及活体组织学检查等。然而真菌培养的阳性率较低，尸检证实真菌感染的患者，其血培养阴性率仍会高达50%[19]。因此，一旦患者出现IFI的高危因素，特别是出现抗细菌药物治疗无效的顽固的发热（>72 h）时，即使没有直接证据证明存在真菌感染，也应该开始行经验性抗真菌治疗[20]。三唑类抗真菌药物经验性治疗持续发热的中性粒细胞减少症患者效果良好，应用后患者的临床症状会有明显改善。

由于氟康唑对患者的肝肾功能影响较其他抗真菌药物小，而ICU患者很多都伴有一定程度的肝肾功能损害，因此氟康唑是目前临床最常用的抗真菌药。临床工作中常选取氟康唑进行早期经验性抗真菌治疗。氟康唑对热带念珠菌、滑念珠菌、白色念珠菌效果良好，而对克柔念珠菌和光滑念珠菌效果稍差。氟康唑对曲霉菌是无效的。

在本研究中，观察组患者自进入ICU后，即采用美国WVUH IFI危险因素评分系统对其进行分层管理和干预，对患者每天进行IFI高危因素评分，一旦高危因素评分≥40分，即认定该患者存在IFI，随即应用氟康唑进行早期经验性抗真菌治疗。该方法的抗真菌治疗有效率明显高于对照组的有效率。说明早期经验性应用氟康唑抗真菌治疗对降低ICU患者IFI患者的病死率是有重要临床意义的。由于IFI临床确诊困难，病死率高，等待真菌培养结果或活体组织检查确诊后采取抗真菌治疗，会导致感染播散，治疗效果较差，甚至治疗失败。早期经验性应用氟康唑抗真菌治疗，能使IFI的致死率明显降低，并且能有效缩短治疗周期，节省治疗费用，是值得推广的一种治疗方法。

常规的经验性抗真菌治疗是对高度怀疑IFI的患者，如对广谱抗细菌药物治疗无效的超过72 h的顽固的发热患者，在没有临床确诊真菌感染之前进行的经验性抗真菌治疗。本研究纳入了美国WVUH IFI危险因素评分系统，对存在IFI风险的患者进行危险因素评分，以评分40分为标准，若总分≥40分即认为存在真菌感染，即进行经验性抗真菌治疗，此方法弥补了仅以体温作为经验性抗真菌治疗判断标准的不足，为部分虽然没有明显发热症状的高危患者，争取了宝贵的治疗时间。

早期经验性治疗的药物选择应综合考虑各种因素：病原真菌、感染部位、药物的种类、药物的抗菌谱、安全性、有效性和效价比等因素。若经验治疗真菌感染抗菌药物选择不当不但起不到治疗作用，反而会增加IFI患者病死率。此次研究较明确地显示：早期经验性应用氟康唑治疗ICU IFI有助于提高治疗有效率，降低IFI的病死率。早期经验性应用氟康唑治疗ICU IFI也有一定的局限性，由于IFI大都由两种以上真菌感染引起，非白假丝酵母菌尤其是克柔假丝酵母菌和曲霉菌对氟康唑天然耐药，故感染病原菌为克柔假丝酵母菌和曲霉菌的患者采用氟康唑治疗效果差，难以达到预期的治疗效果。

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（收稿日期：2014-05-23 本文编辑：张瑜杰）