硝苯地平控释片、硝苯地平缓释片和氨氯地平片降压谷∶峰比值及疗效比较

[摘要] 目的：本研究采用动态血压监测技术，通过平行对照，比较硝苯地平控释片、硝苯地平缓释片和氨氯地平片治疗的初发的原发性高血压患者各30例，观察24 h降压疗效，并比较三者降压谷∶峰比值。方法：所有患者被随机分为以下三组：硝苯地平控释片组（30 mg，qd），硝苯地平缓释片组（10 mg，bid），氨氯地平片组（5 mg，qd）。治疗8周，每周随访患者，询问症状。治疗前与治疗8周后分别行24 h动态血压监测，计算每种药的降压谷∶峰比值。结果：经过8周治疗，控释片组与氨氯地平片组的治疗效果和不良反应发生率相当（P>0.05），均显著优于缓释片组（P85%），使24 h血压平稳，维持了正常的昼夜变化节律，提高了患者服药顺应性，而且由于血药浓度长期较低，因此不良反应发生率低于其他两组。

[关键词]降压谷∶峰比；原发性高血压；硝苯地平控释片；硝苯地平缓释片；氨氯地平片

[中图分类号]R972[文献标识码]B [文章编号]1673-7210（2007）10（b）-034-03

二氢吡啶类（dihydropyridines）钙拮抗剂用于临床已有30余年，此后这类药物治疗高血压的疗效得到了充分肯定。早期的钙拮抗剂在药代动力学和治疗方面存在许多缺陷，其中最主要的是每天需多次给药才能维持充分的24 h疗效，药物吸收也不稳定，这些缺陷使其临床效应不易预测[1]。近10余年来，国外药物制剂正朝“三效”（高效、长效、速效）和“三小”（毒性小、副作用小、剂量小）的方向发展[2]。由于高血压患者需要长期服药，为了增加服药顺应性，要求减少服药次数[3]，拜新同R、圣通平R、络活喜R正是这方面的代表。本研究目的是通过采用24 h动态血压监测技术，比较硝苯地平控释片（Nifedipine GITS，拜新同R）、硝苯地平缓释片（Nifedipine Retard，圣通平R）和氨氯地平片（Amlodipine，络活喜R）治疗轻、中型原发性高血压患者降压谷∶峰比值和24 h动态血压疗效。

1 对象与方法

1.1 病例选择

高血压诊断以中国高血压指南为标准。选择门诊初次诊断并开始药物治疗的Ⅰ级和Ⅱ级原发性高血压患者共90例。坐位舒张压（DBP）90~110 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）和（或）收缩压（SBP）140~180 mmHg，经病史、体检和必要的实验室检查剔除继发性高血压、恶性或急进性高血压、纯收缩型高血压。凡有器质性心脏病、血液病、肾脏疾病、肝脏疾病、代谢性疾病、肿瘤、精神病或症状性外周血管疾病者，曾对硝苯地平或氨氯地平成分过敏或不能耐受者均被排除。然后随机分为硝苯地平控释片组（30例，简称控释片组）、硝苯地平缓释片组（30例，简称缓释片组）和氨氯地平片组（30例）。

控释片组，男24例，女6例，年龄43~71岁，平均(58.0±9.0)岁；缓释片组，男25例，女5例，年龄43~72岁，平均(57.0±8.0)岁；氨氯地平片组，男25例，女5例，年龄45~68岁，平均(56.0±7.0)岁。各组性别、年龄、病情等均有可比性。

1.2 方法

控释片组服拜新同控释片（德国拜耳公司提供），1次/d，30 mg/次；缓释片组服圣通平片（广东环球大冢公司提供），1次/d，20 mg/次；氨氯地平片组服络活喜片（大连辉瑞公司提供），1次/d，5 mg/次。三组均治疗8周，不设目标血压值，剂量不改变。

从入选之日起每2周随访患者一次（08：00~10：00），询问症状，安静休息5 min后，取坐位，使用台式水银柱血压计测量诊所血压。所有患者在服安慰剂末和治疗第8周末分别行24 h动态血压监测，使用ABPM Spacelabs 90202型动态血压监测仪，测量间隔白昼和夜间均为20 min。主要观察指标为24 h平均收缩压和舒张压、每小时平均收缩压和舒张压、夜间（22：00~06：00）平均收缩压和舒张压、每小时平均心率及24 h心率等。

1.3 疗效评定标准

动态血压疗效评定标准采用White等[4]提出的ABPM高血压诊断标准进行评价，临床疗效判定标准根据卫生部新药临床研究指导原则评价。降压谷∶峰比值（T/P）计算方法：①取早晨服药后第2~6小时血压下降的平均值为峰效应值（P）；②取服药后第20~24小时血压下降的平均值为谷效应值（T）。

1.4 统计学分析

数据用均数±标准差表示，用t检验进行统计学处理。

2 结果

2.1 临床疗效比较

高血压患者用药后，控释片组平均3 d达到平稳降压，有效28例（93.3%）。缓释片组平均6 d达到平稳状态，有效10例（33.3%）。氨氯地平片组在用药2周后才出现降压作用，有效21例（70.0%）。

2.2 动态血压疗效与降压谷∶峰比值

经8周治疗后，24 h动态血压与安慰剂治疗相比，控释片组有效23例（76.7%）；缓释片组有效8例（26.7%）；氨氯地平片组有效20例（66.7%）。控释片组与氨氯地平片组有效率相似（P>0.05），均显著优于缓释片组（P0.05），而缓释片组心率有所增快（P

控释片组降压谷∶峰比值最高，SBP与DBP分别为91.1%与86.3%；缓释片组降压谷∶峰比值最低，SBP与DBP分别为28.7%与23.4%；氨氯地平片组降压谷∶峰比值居中，SBP与DBP分别为68.8%与65.7%。

2.3 不良反应

各组治疗前后血脂、血糖、肝肾功能无显著性差异。不良反应发生率见表2。常见的不良反应有踝部水肿、潮红、头痛、疲乏、心悸等。控释片组不良反应发生率为10.0%；缓释片组不良反应发生率为33.3%；氨氯地平片组不良反应发生率为23.3%。控释片组不良反应发生率低于氨氯地平片组，但统计学上无显著性意义（P>0.05）；与缓释片组比较，有显著性差异（P

3 讨论

高血压是重要的心血管疾病危险因素，对高血压的有效控制可使心血管疾病的发生率和死亡率降低[5]。大量的文献报道，高血压和心肌缺血疾病的发生具有明显的昼夜变化规律，凌晨0：00~6：00是发生上述事件最少的时间，6：00以后逐渐增多，高峰时间是7：00~10：00，日间的另一个高峰时间是16：00~20：00。根据这种昼夜变化的特点，要求治疗的药物作用持久，并能在心血管事件高峰时间发挥效应，防止事件发生[2]。另有研究报道，在平均血压一定时，24 h血压变动越大，重要器官受到损害的发生率就越高，程度也越重[6]。如果减少最高血药浓度与最低血药浓度间差异，就可以避免最高血药浓度所致的毒副作用，又能保持在有效浓度之内以维持疗效。上述研究结果是制定高血压治疗方案时需要考虑的重要因素。为此，1988年美国食品与药物管理局（FDA）的心肾药物委员会提出一项评价抗高血压药物效应的临床指标：降压谷∶峰比值（trough∶peak into），即降压药物前一剂量作用终末，下一剂量使用前血压降低值（谷）与药物峰作用测得血压降低值（峰）的比值（均需要安慰剂校正），以百分数表示。FDA建议，一种抗高血压药物应在其谷效应时保持其大部分的峰效应，药物的谷效应应至少保留峰效应的50%~60%。

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本研究的目的是比较三种药物治疗轻、中型原发性高血压24 h降压疗效、降压谷∶峰比值和不良反应发生率。试验结果表明硝苯地平控释片与氨氯地平片降压疗效显著，显著优于硝苯地平缓释片组。硝苯地平控释片降压谷∶峰比值高达85%以上，并维持了正常的昼夜变化规律，优于氨氯地平片的65.7%和硝苯地平缓释片的21.4%。说明此药在两次使用间期（24 h）一直保持平缓的降压效应，另一方面也提示药物的降压效应在此之后一般还可有效地保持。这对保护高血压患者的靶器官，减少并发症，改善生活质量，延长生命有重要意义。

缓释剂型是按一级速率释放药物，释放量先多（有时可能超过理想的血药浓度范围），随后为非恒率释放。一般缓释剂型在一次服药后16~18 h已低于有效血药浓度范围，致降压谷∶峰比值偏低，故需要增加每天服用次数。钙拮抗剂长作用药代学的代表药物是氨氯地平片，此药起效缓慢，服药10~14 d后才出现降压效果，降压疗效确切，降压谷∶峰比值较高（65.7%），半衰期长（>45 h）。而控释剂型是按零级速率释放的药物，即口服后药物是在全胃肠系统按时按量主动平缓释放，达到治疗所需的血药浓度范围。硝苯地平控释片服用后0.5 h起效，2 h达高峰，疗效平稳并超过24 h，降压谷∶峰比值高达85%以上，优于其他钙离子拮抗剂。

另外，本研究还发现控释片组不良反应发生率低于另外两组。这可能是因为硝苯地平控释片独特的激光控释技术使其持久、缓慢、平稳地释放硝苯地平，且该释放速度不会激活交感神经或增加交感神经系统活性。又因为血药浓度长期处于较低水平，故超过药效浓度所致的副作用得到减少。硝苯地平缓释片的释放效果没有硝苯地平控释片平稳、持久，故不良反应发生率显著增多（P40 h），这导致负性作用持续存在，影响睡眠并出现相关的症状，包括疲倦、乏力、嗜睡。在本研究中氨氯地平片不良反应发生率高于硝苯地平片，但相比无显著性差异。可能由于本研究试验例数有限（各30例）。为了增大可比性，需加大试验例数继续观察。

总之，二氢吡啶类钙拮抗剂具有血管选择性的特点[7]，治疗高血压疗效确切。而药物的疗效维持24 h并使血压在24 h内得到充分控制是至关重要的，对控制高血压及防止心肌缺血事件的发生具有重要意义。硝苯地平控释片采用独特的激光控释技术，每日一次服药，疗效显著且平缓，降压谷∶峰比值高，毒副作用更少，增加了患者服药顺应性，并能更好地改善生活质量，综合疗效优于其他钙离子拮抗剂。因此开发新的降压药或采用新技术，以达到24 h平稳降压对高血压的长期治疗具有非常深远的意义。

[参考文献]

[1]Abernethy DR,Schwartz JB.Pharmacokinetics of calcium antagonists under development[J].Clin Pharmacokinet,1988,15(1):1-14.

[2]张泽灵.心脏内科主治医生400问[M].北京:中国协和医科大学联合出版社,1996.65-66.

[3]Cramer JA,Mattson RH,Prevey ML,et al.How often is medication taken as prescribed?[J].Journal of the American Medical Association,1989,261:3273-3277.

[4]White WB,Morga NJ.Usefulness of ambulatory monitoring of blood pressure in antihypertension in assessing antihypertensive therapy[J].Am J Cardiol,1989,63:94.

[5]Kannel WB,Stokes J.Hypertension as a cardiovascular risk factor[M]. Epidemiology of Hypertension. Publisher:Elsevier Science .1985.

[6]Parati G,Pomidossi G,Albini F,et al.Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability to severity of target organ damage in hypertension[J].J Hypertens, 1987,5: 93-98.

[7]Henry parative pharmacology of calcium antagonists nifedipine,verapamil and diltiazem[J].Am J Cardiol,1980,46:1047-1058.

（收稿日期：2007-08-07）

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