唑来磷酸、沙利度胺联合治疗难治型多发性骨髓瘤的疗效观察

【摘要】　目的：观察唑来磷酸、沙利度胺联合治疗难治型多发性骨髓瘤的疗效和毒副反应。方法：26例合并骨损害的难治性多发性骨髓瘤接受唑来磷酸联合沙利度胺治疗。唑来磷酸每月静脉滴注一次(4 mg)。沙利度胺剂量从50 mg/d逐渐增至200 mg/d，治疗时间为3~36周，平均为12.4周。结果：14例(54%)治疗有效，平均浆细胞比例由29%下降至12%。18例患者出现沙利度胺相关的副作用。结论：唑来磷酸联合小剂量沙利度胺治疗多发性骨髓瘤效果良好。

【关键词】　多发性骨髓瘤；　沙利度胺；　唑来磷酸

doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2012.19.016

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是最常见的一种恶性浆细胞疾病，多发于老年患者。本研究的对象为对细胞毒药物和类固醇治疗无效的活动性骨髓瘤耐药病例。选用唑来磷酸加沙利度胺对其继续治疗符合非细胞毒性抗肿瘤药物的要求。笔者所在医院2006-2011年应用唑来磷酸、沙利度胺联合治疗难治型多发性骨髓瘤并取得良好疗效，现报道如下。

1　资料与方法

1.1　一般资料　选择2006年9月-2011年9月住院及门诊的初发MM患者26例，既往曾接受常规化疗但证实无效。X线检查证实均存在进行性骨损害。其中男16例，女10例，年龄35~87岁，平均61.5岁。M蛋白IgGk 6例，IgGl 4例，IgAk 4例，IgAl 6例，BJI 6例；分期IIIA 18例；IIIB 8例(根据 Durie-Salmon标准)；M蛋白定量IgG:(45.2±18.7)g/L；IgA:(38.9±9.8)g/L；血红蛋白水平(96.0±9.0)g/L，血小板计数(142.0±68.5)×109/L，骨髓浆细胞数(37.4±18.2)%，血钙(9.9±1.7)mg/dL，β2-微球蛋白(7.2±2.3)mg/L。

1.2　治疗方法　唑来磷酸剂量为每28天4 mg(静脉滴注)。沙利度胺起始剂量为50 mg/d，睡前服用一周，以后逐渐增加至200 mg/d。对一些副反应明显不能耐受的患者，药物剂量减低至50~150 mg/d。治疗时间为3~36周，平均12.4周。

1.3　诊断及疗效标准　参照《血液病诊断及疗效标准(第三版)》[1]。疗效分为部分缓解、进步、无效，以部分缓解和进步合计总有效率。部分缓解：血清或尿中Ｍ蛋白比治疗前减少50%以上。进步：血清或尿中Ｍ蛋白减少20%~50%。无效：未达进步标准。

1.4　毒副反应评价　 参照抗癌药物不良反应WHO分度标准[2]。

2　结果

26例患者中14例对唑来磷酸联合沙利度胺的治疗有良好反应，其中部分缓解8例，进步6例。获得疗效的时间多在第4~8周，14例反应良好者中12例均在此时间内取得疗效。M蛋白的下降、骨髓中浆细胞水平的减少同时伴有外周血血红蛋白升高，见图1、图2、图3。治疗至第4~12周时，在未增加其他治疗的情况下，患者出现粒细胞及血小板水平的轻度下降。同期的骨髓检查显示，除浆细胞计数下降外，亦存在骨髓细胞增殖程度的降低。整个治疗过程未观察到β2-微球蛋白水平的下降。11例对治疗无反应(两月内死于病情恶化)，1例女性患者于18周后死亡。18例患者出现副反应，且均与沙利度胺有关，见表1。

3　讨论

沙利度胺为治疗难治型多发性骨髓瘤带来了突破，有效率可达30%~50%[3]。有报道认为，在联合化疗时，小剂量沙利度胺的疗效与推荐剂量相比效果相同而副作用明显减少。唑来膦酸在目前临床常用的双膦酸盐类药物中药理活性最强，其作用效力远强于帕米膦酸二钠、氯屈膦酸二钠和依班膦酸。体外实验表明，其抗骨吸收作用是帕米膦酸盐的200倍，氯屈膦酸盐的2000倍。杜遵民等[4]报道唑来膦酸单药治疗多发性骨髓瘤导致的骨痛，止痛效果切实有效，且有降血钙作用，耐受性好。因此，联合运用小剂量沙利度胺和唑来磷酸有望使二者的抗肿瘤作用得到协同，得到比单用沙利度胺更好的疗效。本研究所观察的病例较少，尚不具备广泛意义，但结果令人鼓舞。所得到的54%的有效率略高于文献报道。值得注意的是，是否采用此方案应考虑沙利度胺的起效时间(最短4周)。在本研究中，80%的有效反应出现在治疗3个月左右，而11名患者在治疗开始后两月内即因疾病进展而死亡。因此，该方案适用于预计生存时间大于3个月的病例。另据文献报道，唑来磷酸有肌痛、过敏反应、低血钙和发热等副作用，但不影响患者的一般状况，也无需药物治疗[5]，但本研究中并未观察到上述现象。

综上所述，唑来磷酸和沙利度胺联合用药对于治疗无效和复发的多发性骨髓瘤是一种值得探索的治疗方案。适应证为复发性合并进行性骨破坏，但预计生存期长于沙利度胺起效时间(3个月左右)的耐药型病例。

参考文献

[1] 张之南.血液病诊断及疗效标准[M].第3版.北京:科技出版社，2007:232-235.

[2] 孙燕，周际昌.临床肿瘤内科手册[M].第4版.北京：人民卫生出版社，2003:102-104.

[3] Gareth J M，Krishnan B J， Matthew J， et al. Advances in oral therapy for multiple myeloma[J].lancet oncol， 2006，7(10):316-325.

[4] 杜遵民，贾海鹏.唑来膦酸联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤骨痛[J].临床医学，2011，31(4)：60-61

[5] Rosen LS， Gordon D， Kaminski M， et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients withbreast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase Ⅲ，double - blind，comparative trial[J]. Cancer J，2001，7(5): 377-387.

(收稿日期：2012-03-21)　(本文编辑：李嫚)