艾滋病合并结核病患者的抗结核治疗

中图分类号：R563 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2009)01-0008-04

艾滋病患者由于细胞免疫功能低下，极易发生各种机会感染。高效抗反转录病毒联合治疗（highly active antiretroviral therapy, HAART）在临床的广泛应用使艾滋病机会感染明显减少。然而，由于我国艾滋病患者确诊时大多处于疾病发病期，患者免疫功能严重缺陷，同时我国还有相当比例的艾滋病患者未能接受抗病毒治疗，部分患者由于依从性差、药物毒副作用、HIV耐药等原因致使抗病毒疗效并不理想。因此，机会感染在我国艾滋病患者中仍相当普遍，机会感染仍是我国艾滋病患者发病和死亡的主要原因。其中，结核杆菌(MTB)感染是我国艾滋病患者最为常见的机会感染之一，也是我国艾滋病患者死亡的主要原因［1］。

艾滋病合并结核病的治疗非常复杂［2～4］，主要表现在：1）抗病毒药物与抗结核药物存在着相互作用，如利福平(RIF)与非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）或蛋白酶抑制剂（PIs）之间的相互作用，会使后者的有效血药浓度降低；2）我国结核杆菌的耐药率高,而抗病毒和抗结核治疗均需长期用药，同时治疗可能会降低治疗的依从性，增加药物的不良反应；3）两种疾病同时治疗使患者的药物负担增加，毒副作用叠加。为了提高临床医生对艾滋病患者结核病的诊治水平，本文就艾滋病合并结核病患者的抗结核治疗作一介绍。

1 艾滋病合并结核病的流行状况

HIV感染是结核病发病的独立危险因素，HIV合并结核杆菌感染者比HIV阴性结核杆菌感染者发生结核病的危险性显著增加。艾滋病合并结核潜伏感染者年结核病发病率为7％～10%。在疾病进展过程中，两者相互影响，活动性结核是艾滋病病情加重的因子之一，HIV是潜在结核杆菌感染再激活或再感染的重要因素，两病并存可在数周至数月内危及生命。全球近4 000万HIV/AIDS患者中约有36%合并结核杆菌感染。结核病是艾滋病患者的首要死因，世界卫生组织（WHO）估计11％的艾滋病患者最终死于结核病［5］。

结核病是影响我国艾滋病患者预后和生存质量的主要机会感染。艾滋病患者不论CD4.＋T淋巴细胞计数为多少均可并发结核杆菌感染。在结核病流行区，部分艾滋病患者在较高的CD4.＋T淋巴细胞计数时出现结核病，而在结核病发病率较低的地区，患者通常在HIV感染的晚期阶段出现结核病。结核病的临床表现与艾滋病患者免疫抑制程度有关。CD4.＋T淋巴细胞计数＞250/μL的艾滋病患者合并的结核病的临床表现与发生于非HIV感染的结核病的临床表现类似，病变大多局限于肺部。CD4.＋T淋巴细胞计数＜200/μL患者易发生肺外结核或播散性疾病，当CD4.＋T淋巴细胞计数＜50/ μL时，肺外结核病（结核性胸膜炎、心包炎及脑膜炎）极为常见。

2 艾滋病合并结核病患者抗结核治疗的策略

2.1 艾滋病患者的抗结核治疗方案

艾滋病患者结核病的治疗原则与非艾滋病患者相同，早期诊断和治疗对于改善患者预后至关重要。艾滋病合并结核病患者的抗结核治疗策略需要考虑以下问题：第一，抗结核治疗的疗程。目前尚不清楚抗结核治疗的最佳疗程。第二，结核杆菌的耐药性。随着直视下督导治疗（DOT）的应用，结核杆菌的耐药率降低，但在艾滋病患者中结核杆菌的耐药率较高。第三，HAART是艾滋病患者主要的治疗措施，但是HAART的应用使得艾滋病合并结核病患者抗结核病治疗复杂化――药物的毒副作用增加，抗病毒药物与抗结核药物之间发生相互作用，免疫重建炎性反应综合征（IRIS）发生增加。第四，抗结核与抗病毒治疗之间的最佳间隔时间尚未确定。

如果结核杆菌对一线抗结核药物敏感，则使用异烟肼（INH）＋RIF（或利福布丁）＋乙胺丁醇（EMB）＋吡嗪酰胺（PZA）进行2月的强化期治疗，然后使用INH＋RIF（或利福布丁）进行4月的巩固期治疗［6］。艾滋病合并结核病抗结核治疗的疗程目前尚存在争议。一些研究［7］显示，艾滋病合并结核病患者对于6月的抗结核治疗反应良好，抗结核治疗的失败率和复发率与非艾滋病患者相当，但晚期艾滋病患者抗结核治疗的疗程是否也为6月目前尚缺乏循证学依据。对于绝大多数患者而言，6月的疗程是足够的，对抗结核治疗的反应延迟（即在抗结核治疗2月后仍有结核病相关临床表现或者结核杆菌培养仍为阳性）或胸片上出现空洞的结核病患者，抗结核治疗疗程应延长至9月。

间歇给药方案（每周2次或3次给药）可减轻督导工作量，又可减少投药次数并降低药物不良反应的发生率，但是对于晚期艾滋病（CD4.＋T淋巴细胞计数＜100/μL）患者而言，每周1次或2次的给药方案会增加结核杆菌对利福霉素的耐药率，因此，如使用含RIF或利福布丁的抗结核治疗方案，则每周至少给药3次，通常的给药方案是：强化期每日给药，巩固期每周3次给药［8］。

2.2 抗结核疗效及不良反应监测

临床医生应对艾滋病合并结核病患者的临床表现和细菌学、实验室检测以及影像学检查结果进行评价。对于肺结核患者，每月至少进行1次痰涂片和培养，直至连续2次痰培养转阴。抗结核治疗3月后痰培养仍为阳性者，则应再次进行结核杆菌药敏检测。抗结核治疗4月后痰培养仍为阳性者，则考虑为抗结核治疗失败，需要作相应处理。临床医生应根据结核病病变的部位以及检测标本获取的难易程度来决定肺外结核病患者随访的频率和次数。

每月应对患者服用抗结核药物的耐受性和依从性进行评价。对于肝脏存在基础疾病的患者，应密切随访患者的临床表现和实验室检查结果。INH、RIF及PZA均可引起肝脏损害，肝脏存在基础疾病或同时服用其他具有肝毒性的药物的患者则更易出现肝损害。这些药物（尤其是INH和RIF）治疗结核病的疗效肯定，因此，所有结核病患者（包括存在肝脏基础疾病的患者）均应使用这三种药物，但应密切随访患者的临床表现和实验室检查结果以防肝脏病变的加重。

如不考虑HIV感染，在抗结核治疗之前如果患者转氨酶高于正常高值的3倍（其肝脏损害并非有结核感染所致），可以采取以下治疗策略［3］：1）给予常规的抗结核治疗并严密监测肝功能；2）使用RIF、EMB及PZA治疗6月，避免使用INH；3）使用INH、RIF和EMB治疗2月，再使用INH、RIF治疗7月，避免使用PZA。对于存在严重肝脏疾病的患者，通常使用只包含一种具有肝毒性的药物，如使用RIF和EMB治疗12月，在抗结核治疗的前2月，最好加用另一抗结核药如氟喹诺酮类药物。对于艾滋病合并结核病患者，抗结核治疗的疗程可能需要延长。

对于所有接受抗结核治疗的患者均应经常监测肝、肾功能和血小板计数，服用EMB的患者（尤其服药达2月以上者）在每月对其进行随访时应注意患者视力变化情况。

2.3 耐药结核病的治疗

如果结核病对INH耐药（伴或不伴有对链霉素耐药），则应停用INH和链霉素，改用RIF、EMB及PZA治疗6月；也可采用以下抗结核治疗方案：RIF和EMB治疗12月，在抗结核治疗的前2月（或2月以上）加用PZA。

RIF耐药结核杆菌感染尚无有效的治疗方法，治疗RIF耐药结核杆菌感染者的失败率高，治疗后易复发。可使用INH、EMB和 一种氟喹诺酮类药物（如左氧氟沙星）至少治疗12～18月，在抗结核治疗的前2月加用PZA。对于重症患者，在抗结核治疗的前2～3月可加用阿米卡星或卷曲霉素。耐多药结核杆菌的治疗应该个体化，应结合结核杆菌的耐药性、能够获得的抗结核药物种类、病情的严重程度以及合并感染的情况加以综合考虑。

2.4 妊娠合并结核病的治疗

妊娠合并结核病的治疗与一般成人相同，但应注意以下情况：

1）INH对人无致畸作用，在妊娠及产后使用INH更易引起肝功能损害，因此，应注意监测肝功能。

2）RIF对人无致畸作用，因为接受RIF治疗的孕妇，其生产的新生儿易出现RIF相关性出血性疾病，因此，接受RIF治疗的孕妇所生产的新生儿应预防性使用维生素K以预防出血。

3）PZA对人无致畸作用，PZA在孕妇中应用的经验极为有限。WHO及国际防痨与肺病联合会建议孕妇结核病患者应使用PZA，如果抗结核化疗方案中不包含PZA，那么抗结核疗程至少为9月。

4）尚无证据表明EMB对人有致畸作用，成人服用EMB后可引起视力损害，但接受EMB治疗的孕妇所生产的婴儿尚未见出现视力损害。

2.5 艾滋病合并结核病患者的抗病毒治疗

利福霉素是短程抗结核治疗方案中的基本药物，但是利福霉素与常用抗HIV药物，即PIs和NNRTIs之间存在相互作用，对肝脏P450酶系统的诱导作用导致药物代谢发生改变［9］。在目前临床应用的利福霉素中，RIF是最强的肝脏P450酶诱导剂，利福布丁的诱导作用明显低于RIF。尽管利福霉素与抗病毒药物存在相互作用，但利福霉素仍需用于接受抗病毒治疗的艾滋病合并结核病患者中。

RIF或利福布丁均可以与核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）合用［7］，利福布丁可以与PIs或NNRTIs（除地拉韦定）合用，但在某些合用方案中利福布丁和抗病毒药物的剂量可能需要进行调整。依非韦伦（其剂量需要增加至800 mg/d）＋2种NRTIs的抗病毒方案与RIF合用时仍能取得良好的抗病毒疗效。奈韦拉平与RIF合用时，奈韦拉平仍能保持足够的血药浓度，但是两者合用后的疗效尚无足够的临床资料支持，且两者合用有增加肝脏损害的危险，因此，通常不宜合用。RIF不能与奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、阿扎那韦及增强型蛋白酶抑制剂合用。

接受抗结核治疗的患者开始抗病毒治疗的最佳时间尚不清楚。为了减少结核杆菌的空气传播，抗结核治疗应尽早进行。早期（在抗结核治疗后的2～4 wk内）进行抗病毒治疗有助于阻止HIV疾病的进展，但同时有可能增加药物的不良反应以及发生IRIS的机率，严重时需要停止抗病毒和结核病治疗。将抗病毒治疗推迟至抗结核治疗后的4～8 wk内进行，则有助于降低IRIS的发生率，提高患者服药的依从性。临床医生应根据患者对抗结核治疗的反应、不良反应发生情况以及患者服药的意愿来进行个体化抗病毒治疗。通常，应避免同时开始抗病毒和抗结核治疗，多数情况下先抗结核治疗4～8 wk以上，而后再进行抗病毒治疗。在给予抗结核治疗时，如果患者已经接受了抗病毒治疗，此时需要对患者的抗病毒治疗方案重新进行评价，必要时应调整抗病毒治疗方案。

2.6 免疫重建炎性综合征（IRIS）

合并结核病的艾滋病患者接受抗病毒治疗时，由于其免疫系统对炎症反应能力的加强，在最初的几个月内（通常发生于HAART后的1～6 wk），其结核病的症状可能加重［10，11］。艾滋病合并结核病患者中IRIS发生的比例为7%～36%，在CD4.+T淋巴细胞计数＜50/μL的患者中较为常见。除了发热外，患者可有胸膜浸润或者新结核病灶的出现，同时纵膈淋巴结或外周淋巴结肿大，皮肤或内脏出现结核脓肿、结核性关节炎或骨髓炎等。即使在HAART前已经进行了积极的抗结核治疗，仍无法避免结核病IRIS的发生。

艾滋病患者出现结核病IRIS可使病情加重甚至死亡，在开始抗病毒治疗前先完成结核强化期的治疗可以减少因免疫重建导致的结核病的发生。通过有效的抗结核治疗，大部分结核杆菌在强化期被杀灭，不会在抗病毒治疗后因免疫重建而发病。因此，在治疗艾滋病合并结核病时，原则上应首先治疗结核，待患者显示较好的临床治疗效果并完成强化期治疗后，再开始抗病毒治疗并继续巩固期的抗结核治疗。对于某些病例，当医生认为艾滋病对病人的威胁比出现免疫重建结核病的威胁更大时，可提前抗病毒治疗的开始时间（抗结核治疗后2～8 wk内）。在这种情况下，医生应在抗病毒治疗前密切观察抗结核治疗的临床反应，并且积极处理各种并发症。对于轻度的IRIS可使用非甾体类抗炎药物进行治疗，无需调整抗病毒和抗结核治疗方案；对于重度IRIS患者可使用强的松或甲基强的松龙（1 mg/kg）进行治疗，

1～2 wk后将激素逐渐减量［10，11］。

3 艾滋病患者结核病预防

艾滋病防治应与结核病防治紧密结合，对艾滋病患者应及时实行结核病预防措施。研究显示异烟肼的预防性用药可减少发生活动性结核病的危险，但用药之前必须排除活动性结核病。

3.1 一级预防

已确诊的HIV感染者，当CD4.+T淋巴细胞计数＜200/μL时，可进行一级预防，其方案是：1）INH 300 mg，每日1次；利福喷丁600 mg，每周1～2次，连续服用4～6个月。2）INH 300 mg，每日1次，连续服用12个月。

已确诊的HIV感染者，应先采用纯化蛋白衍生物（PPD）作皮内试验（TST）。只要TST阳性，即使无活动性结核，过去从未接受过活动性和潜伏性结核的治疗，均应按潜伏性结核治疗。药物选用：INH 300 mg，每日1次或每周2次口服，共9个月；RIF或利福布丁每日1次，共4个月；或RIF或利福布丁联合PZA，共2个月。

所有HIV感染者，无论其TST结果，年龄大小及以前是否接受过治疗，只要密切接触开放性结核患者，在除外活动性结核的诊断后，均应按潜伏性结核进行预防性化疗。

HIV感染者禁忌接种卡介苗。

3.2 二级预防

完成抗结核治疗疗程的患者无需接受长期维持治疗，但患者可能再次感染结核杆菌。

参考文献

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（收稿日期：2008-10-10）