miRNA:急性肺损伤中新的调控分子

[摘要] 急性肺损伤（ALI）及更为严重的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）为常见且复杂的炎症性肺疾病。微小RNA（microRNA或mirna或miR）已作为一类全新的基因调控分子脱颖而出，其在包括ALI在内的多种复杂性疾病当中起着至关重要的作用。

[关键词] miRNA；急性肺损伤

[中图分类号] R725.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2013）11-0027-02

急性肺损伤（acute lung injury，ALI）及更为严重的急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）为常见而重要的快速进行性炎症性肺疾病。据估计，仅仅美国每年就有190 000例ALI新发病例，其中死亡病例约为75 000例。而在中国，ALI/ARDS的发病率更高，病死率更是高达52%[1，2]。近年，科学家已注意到miRNA在ALI/ARDS的诸多生物学进程和信号转导途径中起着重要作用。本文将重点介绍miRNA在免疫炎症及ALI中所发挥的作用。

1 miRNA在免疫反应和ALI中的作用

已经发现具有调节免疫细胞发育和分化功能的是miR-181a，它在胸腺中高表达而在淋巴结和骨髓中表达水平较低[3]。与此同时，某些炎症性肺疾病（如哮喘、特发性肺纤维化）的发病也与miRNA有关。因此，我们推测miRNA可能潜在地影响ALI/ARDS的发生发展。

1.1 miRNA与免疫炎症反应

在固有免疫中，miR-200b和miR-200c可经由靶向髓分化因子88（myeloid differentiation factor 88， MyD88）调控THP-1巨噬细胞TLR4通信和NF-κB活化的效能，从而影响宿主抗病原微生物的天然防御功能[4，5]。通过TLR3、TLR4及TLR9激动剂的激活而诱导miR-148与miR-152的表达将抑制包括TNF-α、IL-6、IL-12在内的多种炎症介质的产生[6]。在LPS激活TLR4后，miR-210可直接靶向NF-κB1而负向调节LPS诱导的小鼠巨噬细胞促炎细胞因子的产生[7]。据此，我们推测在TLR激活后会诱导miRNA（如miR-147、miR-9、miR-148、miR-152、miR-210）的表达，借此来抑制过度炎症反应，以利于免疫自稳和免疫调节的维持。LPS或TNF-α刺激后所引起的miR-125b表达的下调表明，miR-125b可能在针对内毒素休克的免疫应答中发挥重要作用[8]。最新研究发现，LPS刺激实验中miR-21调控凋亡因子4（programmed cell death 4， PDCD4）表达。接着发现，在细胞被转染以miR-21前体后，再接受LPS刺激，NF-κB活性会被抑制且IL-10的产生会增加。但当转染的是miR-21的反义寡核苷酸时，结果则截然相反[9]。此外，一个微小RNA介导基因表达调控的新机制（即经由与RNA结合蛋白竞争）近来已被发现。这在免疫炎症研究中的典型例子为miR-446I在T细胞受体（T cell receptor， TCR）活化触发的巨噬细胞效应中上调IL-10表达正是通过此机制来实现的[10]。

1.2 miRNA与ALI

新近研究表明，miR-150参与了ALI炎症过程。机体接受LPS刺激后，miR-150在肺部表达明显下调。miR-150的靶标可能是白介1受体相关激酶2（interleukin-1 receptor associated kinase 2，IRAK2），而后者是胞内调节炎症反应的重要信号分子[11]。Cai等[12]的研究显示，在LPS诱导的小鼠ALI模型中多个miRNA在肺中的表达被动态地调节。其中miR-214、miR-415的表达明显上调，miR-181a/b、miR-199a和miR-16的下调最为显著。他们进一步的研究发现，上调miR-16表达可抑制肺部炎症反应，而这一作用正是通过其靶向TNF-α来实现的[12]。Xie等[13]研究者又指出，在博来霉素诱导的小鼠ALI模型中miR-127表达明显降低。从以上信息得知，LPS和博来霉素等致病因素也许能够通过调节炎症相关miRNA（如miR-150、miR-16、miR-127）表达来促进ALI的发生发展。这也暗示：对这些靶miRNA进行调节干预可能是防治ALI的新策略。

研究者利用TaqMan miRNA微阵列分析[14]比较了对照组与HTV处理组小鼠间365个miRNA的表达水平，发现miRNA表达变化与HTV处理周期长短一致，提示VILI对miRNA表达具有直接的抑制作用，由此而给我们提供了治疗VILI的潜在新靶标。值得提出的是，VILI肺中miRNA的表达改变也能来自浸润的炎症细胞，因此，可能还需要更深入地研究以综合地评价这些观察结果。

2 miRNA可作为ALI中的分子治疗靶标和生物标志物

miRNA表达改变与免疫反应、炎症信号通路及包括ALI在内的炎症性肺疾病的发病相关联，因此，将miRNA作为一全新的治疗靶标很有前景。虽然由miRNA引起的相关基因表达变化通常是适度的，但是其结果可能会影响到大量的后续基因的表达，继而影响多种生物学过程，因此用miRNA作为其中的标志物便成了可能。

已有证据表明，miRNA的表达是动态的，其反映着细胞内外环境和信号的变化，因此，应用miRNA作为生物标志物来代表特定的疾病状态或其不同发展阶段中深层的病理生理进程很具潜力。此外，在多种标本（如组织、血液或其它体液）中miRNA均能被检测到。miRNA亦相当稳定，且几乎不受样品处理误差的影响，这使得miRNA在用作现实的生物标志物时更具吸引力。已有研究者将血浆中的miRNA，作为生物标志物来诊断和监测包括ALI在内的多种炎症性肺疾病，用循环血miR-126、miR-17～92簇 （包括miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-20a、 miR-19b-1、miR-92a）、miR-130、miR-21和miR-221作为生物标志物来预测ALI/ARDS患者肺血管（尤其是毛细血管）功能及其修复再生状况[15]。

3 展望

当前有关miRNA与ALI/ARDS关系的研究尚处于早期阶段，将当前研究扩展到人肺组织、器官，直至人类个体则会给人们提供miRNA在ALI/ARDS中的作用更为直接可靠的证据。并可以断言，miRNA将成为我们充分认识ALI发病机制及其基因调控网络的关键要素。不过，在将miRNA作为新的治疗靶点和生物标志物用于ALI的日常诊疗之前还需要我们继续加强研究。

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（收稿日期：2012-11-14）