颅脑损伤中抗利尿激素对水通道蛋白的影响

【摘要】抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）又称血管加压素（vasopressin，VP）或精氨酸加压素。脱水和高渗压是促进ADH基因表达合成和分泌的最有效的刺激，ADH分泌受血容量、血氧饱和...

摘要：颅脑损伤后脑水肿主要为细胞毒性脑水肿，其形成机制复杂，有多种细胞信号参与。本文从ADH及其受体、水通道蛋白（AQPs）、ADH在急性颅脑损伤后的变化和作用、ADH对水通道蛋白的调节等方面综述了颅脑损伤中抗利尿激素（ADH）对水通道蛋白的影响。

关键词：颅脑损伤；抗利尿激素；水通道蛋白

中图分类号：R651.15 文献标识码：A 文章编号：1006-1959（2017）14-0024-02

颅脑外伤（颅脑损伤）在急诊中占有相当大的比例，病残率和病死率较高。脑水肿是颅脑外伤后常见的并发症之一，是患者致残、病死的主要原因。颅脑外伤患者脑水肿的治疗仍然是临床医生颇感棘手的问题。颅脑损伤后脑水肿主要为细胞毒性脑水肿（cytotoxic brain edema），表现为弥漫性胶质细胞肿胀，其形成机制复杂，有多种细胞信号参与[1-6]。这些细胞信号之间有无联系，是否存在一个始动因素或者一个共同的信号通路，信号系统如何启动和调控的分子机制等是目前国内外研究的热点和难点。本文拟就颅脑损伤中抗利尿激素（ADH）对水通道蛋白的影响作一综述。

1 ADH及其受体

抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）又称血管加压素（vasopressin，VP）或精氨酸加压素。脱水和高渗压是促进ADH基因表达合成和分泌的最有效的刺激，ADH分泌受血容量、血氧饱和度、体温、创伤、出血、麻醉及其体外循环等因素的影响[4]。ADH通过作用于ADH受体发挥作用，ADH受体属于G蛋白偶联受体，由膜外的N-末端，7个疏水跨膜段以及胞内的C-末端构成[7]。膜外的N-末端和三个连接跨膜段的肽链，与识别和集合ADH有关；胞内的C-末端和三个连接跨膜段的肽链，则与激活膜内G-蛋白有关。ADH受体可分为：V1a受体、V1b受体（V3受体）、V2受体、催产素受体和嘌呤类受体。ADH与V1受体结合产生1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）。IP3使细胞钙离子浓度增加，钙离子和DAG共同激活蛋白激酶c（PKc），激活钙-钙调蛋白激酶系统（CaMK），使蛋白磷酸化，导致细胞反应[7-9]。V3受体还可以激活其他G蛋白，产生相应的靶效应，这与其在局部组织的分布数量有关[10]。ADH与V2受体结合后通过Gs蛋白激活腺苷酸环化酶（Ac），使cAMP增加，cAMP能激活蛋白酶A（PKA）使胞内一些蛋白酶磷酸化而活化，产生细胞效应。

2水通道蛋白（AQPs）

水通道蛋白分布于全身各个器官，目前已经发现的水通道蛋白主要有AQP1、AQP2、AQP3和AQP4。AQP4 mRNA在脑内的表达量高出眼、肾、肺等器官10倍左右。作为一种异四聚体，AQP4的每一个亚单位是一条6次跨膜的肽链，有3个胞外环（ACE）和2个胞内环（BD）。BD环为2个功能性环，分别含有天冬氨酸-脯氨酸-丙氨酸（NPA）3个氨基酸组成的序列，这2个NPA序列在细胞膜内形成狭窄的水通道，形成“沙漏模型”[11]。大多数水通道蛋白在NPA序列前的半胱氨酸可与金属汞结合而导致水通道关闭，AQP4在NPA前无此氨基酸，金属汞不影响它对水的通透性[12]。

3 ADH在急性颅脑损伤后的变化和作用

ADH在人体内广泛分布，除血液外，中枢神经系统和脑脊液内均有ADH的存在。血液中的ADH在血液循环发挥其固有的抗利尿作用。脑脊液内ADH由脑内ADH神经元伸向脑室的末梢释放，其含量变化与血浆ADH无关[13]。颅脑损伤时中枢内ADH参与脑水肿的发生发展进程。向大鼠脑室内注射ADH发现，脑皮质层含水量增加产生脑水肿[14]。在体外培养的星形胶质细胞中加入ADH发现，ADH可以增加细胞容量，引起细胞水肿，使用V1受体拮抗剂，能明显降低细胞水肿程度，而V2受体拮抗剂却没有这种功能，提示在中枢ADH通过V1受体发挥其细胞内容量调节作用[15]。高渗状态下丘脑和脉络丛神经元内ADH及其V1受体的mRNA合成增加，中枢内ADH及其V1受体合成/分泌亦增加，证明ADH通过V1受体参与脑脊液代谢[16]。小鼠创伤后4 h ADH-V1受体在星形胶质细胞膜上表达开始上调，至创伤后4～6 d为表达高峰期，这和脑水肿的发生过程相符，证明V1受体与颅脑损伤后脑水肿发生密切相关，ADH通过V1受体参与中枢水代谢和脑水肿的发生[17]。

4 ADH对水通道蛋白的调节

近年来研究发现，ADH对水通道蛋白有{节作用，它主要通过磷酸化和去磷酸化调节水通道蛋白。ADH可调节位于集合管细胞囊泡中的AQP2[18]。PKC可使LLC-PK1细胞膜上AQP4蛋白的Ser180磷酸化，从而改变细胞对水的通透性[19]。利用光信号间接反映星形胶质细胞膜表面AQP4蛋白对水通透性的变化，发现ADH可以使星形胶质细胞对水的通透性增加[20]。据此推测，ADH通过活化的PKC和CaMKII 作用于AQP4的Ser180 Ser111使其磷酸化，改变AQP4的活性，调节对水的通透性，从而影响星形胶质细胞水的转运，促进脑损伤后脑水肿的发生发展。我们基于大鼠局灶性脑损伤缺血再灌注模型，观察了水通道蛋白4（AQP4）、蛋白激酶C（PKC）的表达水平变化与脑水肿的关系，发现脑水肿可能和PKC、AQP4的升高相关，PKC可能在CIR早期通过磷酸化AQP4以降低AQP4的表达以延缓脑水肿进程[21]。

总之，ADH在创伤性脑水肿发生和发展过程中具有十分重要的地位，ADH作用于星形胶质细胞、室管膜细胞、血管内皮细胞和脉络丛上皮细胞等，调节中枢神经系统的水和离子代谢。颅脑损伤后，创伤、应激、渗透压、颅内压的改变等因素引起ADH升高，激活V1受体介导的信号转导途径，引起脑组织和脑脊液的水和离子代谢紊乱，引起细胞和脑组织水肿。由此可见，控制ADH的升高或拮抗ADH介导信号转导途径的关键环节，对治疗颅脑损伤过程中出现的脑水肿有重要意义。

参考文献：

[1]R Timarukast，C Luh，P Gotthardt，et al.Influence of age on brain edema formation，secondary brain damage and inflammatory response after brain trauma in mice[J].PLos One，2012，7（8）：e43829.

[2]EA Winkler，D Minter，JK Yue，et al.Cerebral edema in traumatic brain injury：pathophysiology and prospective therapeutic targets[J].Neurosurgery Clinics of North America，2016，27（4）：473.

[3]Seidel JL，Escartin C，Ayata C，et al.Multifaceted roles for astrocytes in spreading depolarization：A target for limiting spreading depolarization in acute brain injury[J].Glia，2016，64（1）：5-20.

[4]Jin BJ，Zhang H，Binder DK，et al.Aquaporin-4-dependent K+ and water transport modeled in brain extracellular space following neuroexcitation[J].Journal of General Physiology，2013，141（1）：119.

[5]Hsu Y，Tran M，Linninger AA.Dynamic regulation of aquaporin-4 water channels in neurological disorders[J].Croatian Medical Journal，2015，56（5）：401-421.

[6]Popescu ES，Pirici I，Ciurea RN，et al.Three-dimensional organ scanning reveals brain edema reduction in a rat model of stroke treated with an aquaporin 4 inhibitor[J].Rom J Morphol Embryol，2017，58（1）：59-66.

[7]Jorgensen WT，Gulliver DW，Werry EL，et al.Flexible analogues of WAY-267，464：Synthesis and pharmacology at the human oxytocin and vasopressin a receptors[J].Eur J Med Chem，2016，27（108）：730-740.

[8]Yamagata K，Sone N，Suguyama S，et al.Different effects of arginine vasopressin on high-mobility group box 1 expression in astrocytes isolated from stroke-prone spontaneously hypertensive rats and congenic SHRpch118 rats[J].Int J Exp Pathol，2016，97（2）：97-106.

[9]Mouillac B，Mendre C.Vasopressin receptors and pharmacological chaperones：from functional rescue to promising therapeutic strategies[J].Pharmacological Research，2014，83（7）：74.

[10]Vishram-Nielsen JK，Gustafsson F.Vasopressin and Vasopressin Antagonists in Heart Failure[J].Handb Exp Pharmacol，2017，22.

[11]Benga G1.The first discovered water channel protein，later called aquaporin 1：molecular characteristics，functions and medical implications[J].Molecular Aspects of Medicine，2012，33（5-6）：518-534.

[12]Cui Y，Bastien DA.Water transport in human aquaporin-4： molecular dynamics （MD） simulations[J].Biochem Biophys Res Commun，2011，412（4）：654-659.

[13]武幸福，侯祥位.急性B脑损伤患者治疗前后血清hs-CRP、NSE和AVP检测的临床意义[J].放射免疫学杂志，2013（5）：572.

[14]Krieg SM，Trabold R，Plesnila N.Time-Dependent Effects of Arginine-Vasopressin V1 Receptor Inhibition on Secondary Brain Damage after Traumatic Brain Injury[J].J Neurotrauma，2017，34（7）：1329-1336.

[15]Vantyghem MC，Balavoine AS，Wémeau JL，et al.Hyponatremia and antidiuresis syndrome[J].Ann Endocrinol，2011，72（6）：500-512.

[16]Vishram-Nielsen JK，Gustafsson F.Vasopressin and Vasopressin Antagonists in Heart Failure[J].Handb Exp Pharmacol，2017，22.

[17]Rauen K，Trabold R，Brem C，et al.Arginine vasopressin V1a receptor-deficient mice have reduced brain edema and secondary brain damage following traumatic brain injury[J].J Neurotrauma，2013，30（16）：1442-1448.

[18]Wilson JL，Miranda CA，Knepper MA.Vasopressin and the regulation of aquaporin-2[J].Clin Exp Nephrol，2013，17（6）：751-764.

[19]Karasu A，Aras Y，Sabanc PA，et al.The effects of protein kinase C activator phorbol dibutyrate on traumatic brain edema and aquaporin-4 expression[J].Ulus Travma Acil Cerrahi Derg，2010，16（5）：390-394.

[20]Bisagno V，Cadet JL.Stress，sex，and addiction：potential roles of corticotropin-releasing factor，oxytocin，and arginine-vasopressin[J].Behav Pharmacol，2014，25（5-6）：445-457.

[21]廖建坤，何玉A，陈亚平.水通道蛋白4 在大鼠脑缺血再灌注后脑水肿中的变化及意义[J].分子影像学杂志，2017（1）：68-70.