脑出血后继发血管源性脑水肿的机制研究进展

中图分类号：R743.3 R255.2

文献标识码：A

文章编号：1672―1349(2007)05―0427―03

脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是一种发病率、致残率及病死率部很高的急性脑血管病。ICH可引起多种继发症状，如脑水肿、颅内高压、脑疝等，ICH后血肿周围组织脑水肿的发生是ICH最为严重的继发性损伤，其产生和发展是导致ICH病情恶化的关键因素。近年来，有研究表明，ICH早期(24h内)脑水肿为细胞能量代谢障碍导致的细胞毒性脑水肿，而后期(24h后)则是血脑屏障(blood―brain barrier，BBB)破坏所致的血管源性脑水肿，且血管源性脑水肿在ICH后病情的发展与转归中发挥着重要作用。现就近年有关ICH后继发血管源性脑水肿的机制研究综述如下。

1 炎症细胞介导的炎症反应

近来研究发现，脑组织并非完全是免疫豁免区，脑缺血后缺血区及其周围组织存在有炎症反应，国内外不同研究均已证实，ICH后脑组织同样产生有炎症反应。

1．1肿瘤坏死因子－α(TNF－α)TNF－α是脑损伤后出现的多向性细胞因子，主要是由激活的单核／巨噬细胞产生，有广泛的生物学作用。TNF－α主要通过以下几种途径加重ICH后的脑损伤：①大量的TNF－α可直接作用于ICH周围区的血管内皮细胞，破坏内皮细胞的紧密连接，影响其通透性而致血管源性脑水肿；②TNF－α本身也可以破坏血脑屏障的完整性并增加其通透性，加重ICH后的继发性损伤和脑水肿；③同时活化的白细胞可释放多种炎症介质，如氧自由基、细胞因子及弹性蛋白酶等，损伤脑组织。

1．2 白细胞刘春梅等根据内皮细胞黏附因子(CD34)是反映血管源性病变的一个主要指标，在组织肿瘤时由于血管增生而表达增多，当出血及水肿时则因血管内皮破坏而表达减少的原理，分别观察大鼠ICH后血肿周围脑组织的CD34、小胶质、白细胞的动态变化。结果认为ICH后血肿周围的炎症细胞介导的炎症反应参与了ICH后继发性血管源性脑水肿的形成，推测白细胞可能通过如下机制参与BBB破坏，导致血管源性脑水肿；与内皮细胞上的黏附分子相互作用，移行出内皮细胞层，突破BBB第一层机械屏障；活化的白细胞还能分泌基质金属蛋白酶(MMPs)和激活纤溶酶系统，降解细胞外基质而破坏构成BBB第二层机械屏障的基膜；白细胞还可活化磷脂酶A2，氧化分解细胞膜上的花生四烯酸，释放大量的血管活性物质和细胞毒性酶，介导血管收缩和炎症反应，使BBB进一步受到损害，并指出小胶质可能参与了1CH后脑损伤的BBB破坏过程，但其具体机制有待进一步研究。

1．3补体补体系统在脑损伤的炎症反应中同样起着重要的作用。Homeister等研究表明，ICH后BBB的破坏，血浆内补体蛋白进入脑实质是出现脑内补体活化的重要条件。吴家幂等认为补体参与ICH后脑组织水肿的形成及脑损伤，并由此推测，ICH后补体级联可能被激活，C9表达增加，补体成分C9－C5b组成膜攻击复合物(MAC)，MAC为大分子复合物，形成跨膜孔道使大分子物质和离子双向流动攻击神经细胞、神经胶质细胞和血肿内的红细胞，从而加剧ICH后的继发性脑损伤；MAC也可以直接插入神经元、星形胶质细胞和内皮细胞，导致血脑屏障的破坏。此外，补体成分C3a和C5a能使白细胞和其他细胞去颗粒导致血脑屏障破坏；C5a与血管内皮细胞上的受体结合能改变血脑屏障的通透性，使1gG和其他血浆中大分子物质渗出进入脑组织，引起免疫反应，加重脑水肿。

2 水通道蛋白

水通道蛋白(AQP)是近10年来发现的一组膜通道蛋白，广泛存在于各种生物的细胞膜上，介导水分子的跨膜转运，调节BBB对水分子、K+的通透和冲经细胞外间隙的大小。目前在哺乳动物体内已发现10种AQP(AQPO～AQP9)，分布在体内不同的组织，其中AQP4是中枢神经系统内分布最广泛的水通道蛋白。研究发现存伴有BBB破坏的脑水肿局部出现AQP4mRNA表达变化，而在不伴有BBB破坏的弥散性脑损伤的脑水肿中，AQP4 mRNA表达改变不明显。通过AQP4基闪干预，可影响大鼠脑缺血再灌注损伤后BBB形态及功能。李燕华等，观察到ICH后神经胶质细胞线粒体肿胀、胞核溶解及足突与毛细血管基膜分离等现象，并与AQP4 mRNA表达规律变化相符合，由此认为AQP4可以改变BBB的结构与功能。滕伟禹等采用自体非抗凝动脉血注入尾状核法制作大鼠ICH模型，结果发现，在ICH岳6hAQP4mRNA表达开始升高，3d时达到高峰，之后缓慢下降，7d时仍高于正常水平。这种AQP4mRNA表达的升高，同时伴随着脑水肿的规律变化，二者呈显著正相关，即脑水肿程度随着AQP4 mRNA表达的增加而加重。因而他们推测ICH后町能通过上调AQP4 mRNA表达，增加血脑屏障通透性，参与脑水肿形成。

3 凝血酶

ICH后血液在凝固过程中所产生的大量凝血酶(TM)对周围组织有毒性作用，研究表明，TM在ICH后脑水肿的形成中起再要作用。脑内注射TM可诱发脑水肿形成，但其形成的机制尚未完全阐明。

关景霞等实验发现，TM对BBB通透性的影响主要在脑水肿的早期起作用，TM除对BBB通透性的影响外，TM的细胞毒性、介导炎症反应等其他方面的毒性也可能参与脑水肿肜成。组织蛋白酶G(CATG)是蛋白酶活化受体(PAR－1受体)的持砰性抑制剂，该研究亦观察了CATG对TM诱发BBB通透性增加和脑水肿的影响，发现CATG明显抑制TM诱发的BBB通透性增加和脑水肿，说明TM增加BBB通透性是TM诱发脑水肿形成的主要原因；同时TM对BBB通透性的影响是通过PAR－1受体介导的。

4 红细胞及血红蛋白

颅内占位效应、缺血、神经毒性以及血脑屏障的破坏等可能在水肿形成中起一定的作用，有研究表明，血块回缩和血浆蛋白在ICH后1h内的水肿形成中起一定作用，而TM和凝血链式反应则对ICH后24h内的水肿起重要作用，使用TM抑制剂可明显减轻这一时期的水肿；而血肿内的红细胞溶解破裂后，释放血红蛋白(Hb)，Hb主要在ICH后3 d起作用，与ICH后的迟发性脑水肿有关。孟庆伟等发现ICH后血肿内的红细胞所引起的氧化性损伤参与了ICH后迟发性脑损伤的过程。蒋辉华等。认为脑水肿的严重程度与Hb的浓度旱正相关，红细胞对ICH后脑水肿形成的影响主要在ICH后第3天，持续时间约2d，到第5天左右基本消失，其引起脑水肿的机制为红细胞溶解释放Hb所致。据Rcgan等发现，神经细胞培养物短暂暴露于Hb并没有毒性，但如果暴露超过1d则可产生

随Hb剂量增加的神经元死亡。Hb对脑组织的毒性作用除求源于其本身外还可来源于其代谢产物。红细胞溶解后释放的Hb或许是主要的氧化应激来源，释放的Hb和(或)其分解产物或许是氧化损伤的主要因子，其中血肿释放的铁离子可能址自由基产生的主要原因。由于脑组织中富含脂质，细胞膜磷脂中多聚不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸的不饱和双链极易受到氧自由綦的攻击，导致脂质过氧化反应，激起自由基连锁和增殖反应，形成一系列的脂质自由基及其降解产物MDA，脂质过氧化会导致神经无脂膜和亚细胞器损伤、Na' K'ATPase，Ca2+-Mg2+ATPase等失活，导致离子转运障碍，细胞内外离子梯度失衡，大量的水钠滞留于细胞内；同时会破坏血管内皮细胞，导致血脑屏障结构受损，血管通透性增加，从而导致混合性脑水肿，即细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿。

5 基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶是一组降解细胞外基质(ECM)分子的锌、钙依赖性的中性蛋白酶，MMP－9是MMPs家族的成员，而ECM分子如Ⅵ型胶原、层黏蛋白和纤维连接蛋白等构成了毛细血管内皮细胞基膜，即在颅内构成了BBB的基膜，如果遭受降解，则BBB遭到破坏，血管通透性增加，导致血管源性腑水肿

Rosenberg等在细菌胶原酶诱导的大鼠ICH模型上发现，制模后24 h脑组织含水量和MMP－9含量增加，并伴有富含型胶原的脑血管床基膜的破坏，MMPs抑制剂能显著降低细菌胶原酶注射部位的脑含水量，由此推测大鼠ICH能诱导脑组织合成MMPs。Gursov－Ozdemir等发现血浆蛋白的渗漏与脑水肿形成同时发生，而在没有MMP－9的老鼠中没有发现蚩白质渗漏，提示在血脑屏障破坏中有MMP－9的形成Kim等认为MMP－9的早期表达与激活跟早期血脑屏障的破坏有关。吴家幂等。实验发现ICH后MMP－9表达并激活，其随脑出血量增大而表达增多，由此认为在ICH急性期MMP-9参与了脑水肿的形成。许宏伟等认为ICHMMP－9的表达增加可能是ICH后早期引起血脑屏障开收、血管源性脑水肿形成的重要原因之一。MMP－9作为ECM降解酶，可以降解组成微血管基膜的成分，因此推测MMPs是引起微血管损伤的重要因素，甚至是各种原因引起微血管损伤最终的必由之路。

6 局部脑血流变化

ICH发生后血肿周围组织继发脑水肿发生和发展与血肿尉围局部血流变化密切相关，以往有关ICH周围组织脑血流变化的研究多集中在ICH亚急性期和慢性期血肿周围低灌注上，而对急性期与出血相关的脑水肿的发生及其与脑血流变化间的作用关系知之甚少，但恰在此时脑组织缺血和神经组织变性最有可能发生，并与ICH病人高死亡率的时间范围相一致周剑等采用CT灌注成像方法，在活体状态下对大鼠脑血肿周围组织脑血流、脑水含量及离子含量进行同步定量研究，发现血肿周围组织脑水肿的彤成是血脑屏障破坏、细胞毒性水肿及渗透性活性物质共同作用的结果，ICH早期血肿周围局部脑血流量下降以及血肿周围局部脑血容量代偿性增加在ICH血管源性脑水肿形成中发挥着重要作用。该实验结果进一步验证了Maver在临床1CH研究中提出的“损伤组织再灌注在脑水肿形成中发挥着巨大作用”这一观点，同时也从参数角度对在大鼠1CH研究中提出的“大鼠脑在注血后24 h血肿周围脑水肿形成最为严重”的作用机制做出了合理解释。

7 结语

血脑屏障破坏是血管内血清蛋白、水分及各种有害物质外渗，激发血管源性脑水肿的基础，脑水肿是ICH后神经元受第二次打击的中心环节，也是ICH后继发性脑损伤的主要标志，通过恶化脑组织的血供和神经细胞内环境素乱等加重神经细胞损伤。因此，ICH后血肿周围组织脑水肿特别是血管源性水肿的发生是脑出血最为严重的继发性损伤，其产生和发展是导致脑出血病情恶化的关键因素。对于ICH的研究在近年来得到了广泛的重视，已在很多方面取得了不少成就，但是迄今为止，临床上还没有能够极大地改善预后、减低病死率及致残率的治疗和预防措施。以上研究提示ICH后诸多因素从多种途径破坏血脑屏障，产生血管源性脑水肿，加重神经组织损伤，为临床探索有效治疗ICH的方法提供了理论依据。

作者简介：陆晖(1960－)，女，毕业于广西医科大学，主任医师，硕士研究生导师，教授，现工作于广西中医学院附属瑞康医院(邮编：530011)；肖俊锋，现为广西中医学院在读研究生。