关于结缔组织疾病肺间质病变中西医治疗的思考

【摘 要】 阐述结缔组织病肺间质病变中、西医治疗的几点思考。现代医学认为，免疫抑制剂和激素的使用应个体化，应当重视N-乙酰半胱氨酸的应用；中医学认为，益气活血是本病的基本治疗方法，匡扶正气、提高抗病能力是增加生存期的关键，并且要辨病与辨证相结合用药。中西医结合可取长补短。

【关键词】 结缔组织疾病；肺间质病变；中医治疗；西医治疗；学术探讨

结缔组织疾病（connective tissue disease， CTD）是引起全身多系统损害的一类疾病，其中肺间质病变（interstitial lung disease， ILD）在临床诊疗中并不少见。结缔组织病相关性肺间质病变（connective tissue disease-interstitial lung disease， CTD-ILD）是一组主要侵犯周边肺组织即肺泡、肺泡间隔、邻近的小气道和小血管的弥漫性炎症性疾病，早期常因无明显的临床症状及体征而被忽视，晚期因肺间质纤维化而致呼吸衰竭则预后差，是结缔组织疾病常见死亡原因之一。迄今为止，对于CTD-ILD仍无理想的治疗方案，激素及免疫抑制剂对某些类型的CTD-ILD具有一定的效果，但疗效有限且副作用较大，尤其是增加肺部感染的风险。中医学在该病的治疗方面积累了一定的经验，但亦无确切有效的治疗方案。因此，如何取中、西医各自之长，两种治疗方法有机结合，提高治疗效果和安全性，仍是CTD-ILD治疗中亟待解决的问题。笔者根据有关文献，结合个人的临床实践，略陈管见，以就正于同道。

1 关于CTD-ILD现代医学治疗的思考

1.1 免疫抑制剂和激素的使用应个体化 免疫抑制剂和肾上腺皮质激素是治疗CTD-ILD的主要药物，可以延缓病变进展，改善疾病预后。但是，免疫抑制剂和激素又有不容忽视的副作用，尤其是增加了感染的风险。ILD患者由于肺部基础病变的存在，本身就容易发生肺部感染，而肺部感染是CTD-ILD的主要死亡原因之一。因此，如何既能达到治疗目的，又不增加感染的风险，是临床中必须高度重视的一个问题。这里很值得重视的一点是免疫抑制剂和激素的使用必须个体化，包括种类、剂量和疗程。

1.1.1 区分不同的病理类型 目前，对CTD-ILD的病理分型是参照ATS/ERS关于特发性间质性肺炎（IIPS）的分型标准，主要类型包括寻常型间质性肺炎（UIP）、淋巴细胞型间质性肺炎（LIP）、脱屑型间质性肺炎（DIP）、弥漫性肺损伤（DAD）和闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP/OP）等。肺部HRCT是目前诊断CTD-ILD的主要方法，已基本代替了肺活检。研究证明，HRCT改变与肺部病理表现有较好的相关性。如磨玻璃影的病理基础主要是肺泡内炎性细胞浸润，病理上以NSIP为主；网格/蜂窝影则是以纤维母细胞增殖或纤维化所致，病理上以UIP为主。有研究表明，皮质激素对肺间质病变病理类型为UIP者有效率低，加强免疫抑制治疗可能反而增加感染的风险；若病理类型为NSIP和OP等，对大剂量激素联合免疫抑制剂有较好的治疗反应。因此，对于前者，免疫抑制剂用量要小，使用过程中要密切观察病情；而对于后者，则宜当机立断，抓住有利时机，使用较大剂量激素及免疫抑制剂，控制肺泡炎症，防止其向不可逆的纤维化发展。

1.1.2 区别不同原发疾病 临床发现，导致CTD-ILD的原发疾病不同，对免疫抑制剂的反应也有所差别。有人用HRCT定量评价硬皮病肺间质病变口服环磷酰胺后1年的纤维网格状表现的变化，结果CTX组定量纤维化分数下降了2.60%，而安慰剂组增加了9.10%，产生了约12%的差异（P = 0.0027）[1]。说明对于SSc-ILD，即使是病理类型为UIP，免疫抑制剂仍然有一定效果。但如果ILD的原发疾病为类风湿关节炎，治疗效果可能相对较差。假若原发疾病为干燥综合征，ILD的发展本身就相对较为缓慢，治疗亦不宜过于积极。

1.1.3 注意不同个体对药物反应的差异 不同个体对药物的反应有所不同，包括疗效和副作用两个方面。以口服环磷酰胺为例，一般用量为隔日100 mg，

但有些患者用药后出现消化道症状、白细胞减少、继发感染等不良反应，降至隔日50 mg则未见上述不良反应，且疗效亦比较明显；而另一些患者往往需增至每日100 mg才能获效。因此，在临床中应密切观察患者的反应，及时调整剂量，力争以最少的剂量达到最佳的疗效。此外，还要注意患者的年龄、体质和伴发疾病。对年岁较高、身体虚弱、体质较差，以及伴发有糖尿病等慢性疾病者，亦应适当减少免疫抑制剂的用量。

1.1.4 注意继发感染的危险因素 在使用激素及免疫抑制剂的过程中，注意密切观察感染的危险因素亦非常重要。这些危险因素包括血白细胞降低、淋巴细胞降低、低补体血症、低蛋白血症、低球蛋白血症，以及T细胞亚群检测CD4/CD8比例过低（< 0.4）等。平时要定期监测上述指标，一旦出现上述情况，则当及时减少免疫抑制剂和激素的用量，以避免感染的发生[2]。

1.2 应当重视N-乙酰半胱氨酸的应用 N-乙酰半胱氨酸（NAG）最先作为一种祛痰药应用于临床。近年来，随着对该药研究的不断深入，发现NAG还具有抗氧化及抑制炎症介质等多种生物活性，能作用于肺间质纤维化发生的不同阶段，从而减轻肺组织损伤，延缓肺功能下降。

NAG的抗纤维化作用主要体现在以下几个方面：①抑制白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-8（IL-8）、基质金属蛋白酶-9（MMF-9）等炎症介质，以及转化生长因子（TGF-β1）等致纤维化因子而抑制炎症反应。②通过补充细胞内还原型半胱氨酸（GSH）水平以增强抗氧化作用。③抑制肺成纤维细胞向纤维化细胞转化[3]。

此外，NAG还对化疗药物所致的骨髓抑制有改善作用。祝晓玲等[4]采用环磷酰胺制备小鼠骨髓抑制模型，发现NAG能通过降低细胞内活性氧（ROS），促进骨髓抑制小鼠骨髓造血祖细胞的增殖，维持造血干细胞池的稳定和自我更新功能，避免造血干细胞的过度衰竭和衰亡，从而在一定程度上改善化疗所致的骨髓抑制。

Demedts等进行了一项国际多中心、双盲、随机、对照、平行试验，观察了泼尼松和硫唑嘌呤联合高剂量NAG治疗1年能否减轻特发性肺间质纤维化（IPF）患者肺功能下降的程度。结果证明，高剂量NAG（每次600 mg，每日3次）联合泼尼松及硫唑嘌呤治疗方案与单纯泼尼松及硫唑嘌呤治疗方案相比，可以减轻潮气量和弥散功能的下降。值得注意的是，试验组出现的由于硫唑嘌呤所致的骨髓抑制明显减少。因此，对于CTD-ILD，在使用免疫抑制剂时联合应用高剂量的NAG[5]，不失为一种较好的治疗方案。目前还有研究证实，NAG尚有较好的抗抑郁作用，这对于伴有抑郁的CTD-ILD患者亦不失为一个较好的选择。

2 关于CTD-ILD的中医治疗

ILD属中医学“肺痹”范畴，《素问・玉机真脏论》云：“病入合于肺，名曰肺痹，发咳上气。”肺痹的主要症状是咳喘并见，与CTD-ILS的临床表现相符。中医学对该病的治疗亦有较多研究，包括辨证分型治疗、固定方治疗、单味药以及某些有效成分的治疗。笔者认为，CTD-ILD的中医治疗要从以下几个方面考虑。

2.1 益气活血是本病的基本治疗方法 《素问・五脏生成篇》说：“诸气者，皆属于肺。”这是指肺为五脏中与气关系最为密切的内脏。此乃因肺司呼吸，直接影响气的生成，是人体气的主要内源之一。CTD-ILD为肺部的慢性疾患，其病迁延旷久，肺气日渐受损；或反复感邪，肺气先伤，气不行血，肺络瘀阻；或肺气不足，气不布津，蕴而生痰，痰瘀互结。因此，气虚血瘀是本病的主要病机，益气活血应为本病的基本治疗方法。

张凤山教授认为，气虚血瘀、肺络痹阻是结缔组织肺间质纤维化的主要病机，制订了益气活血、通络开痹的治疗大法，基本处方为三棱、莪术、黄芪、川贝母、杏仁、炙甘草，其中黄芪用量达50 g之多，并根据不同情况随证加减，如痰热加鱼腥草、石膏，痰瘀阻肺加苏子、半夏、桔梗，慢性迁延期本虚标实、气阴两虚则加沙参、枇杷叶、桑白皮等[6]。

陈淑君教授认为风湿病肺间质病变的病理关键为虚、痰、瘀：久病气虚，无力助心血运行，血流缓慢则瘀；脾虚生痰，痰浊瘀血上犯肺脏，致肺气郁闭不宣。认为这种痰浊瘀血与现代医学的支气管壁及肺泡壁的炎症、水肿及炎症细胞的浸润认识是一致的。因此临床治疗以益肺肾、化痰瘀、通肺络为原则，并且在辨证论治同时选加具有逆转肺纤维化的药物，如莪术、川芎、丹参、黄芪、浙贝母、僵蚕等[7]。

现代药理研究证实，黄芪可显著减少全身耗氧并增加组织耐缺氧能力，且有明显的抗炎、抗脂质过氧化及清除自由基作用，并且可以抑制成纤维细胞增殖及分泌胶原。刘玉庆[8]通过实验发现，由黄芪、党参、丹参、水蛭组成的益气活血方能减轻肺纤维大鼠肺泡炎症程度，抑制肺纤维化形成，同时能下调黏附分子ICAM-1及VCAM-1在肺组织的表达。

研究[9-10]证实，在肺纤维化的渗出期，活血化瘀药能抑制炎症介质及蛋白酯的释放，起到抗炎作用，延缓肺纤维组织增生；在增生期及纤维化期，能调节胶原蛋白合成和降解的平衡，避免胶原蛋白的过度沉积和纤维组织增生，从而起到抗纤维化作用。以上皆为益气活血法治疗CTD-ILD提供了实验依据。

2.2 匡扶正气、提高抗病能力是增加生存期的关键 感染是CTD-ILD的重要死亡原因之一。因此，能否有效地预防感染的发生，并能有效地控制感染是决定CTD-ILD患者生存期的关键所在。防止感染的重要环节是要匡扶正气，提高机体抵御外邪的能力。中医学认为，气的重要生理功能之一是保护肌表、抵御外邪。CTD-ILD患者有肺部基础疾病，加之患病日久，肺气虚弱，复加频繁使用激素、抗生素、免疫抑制剂等药物，更能损伤正气，使免疫功能低下而易感外邪。分而言之，CTD-ILD的气虚感邪应当包括两个方面，一是卫气亏虚、腠理不固，造成邪来时无力御邪于外，从而反复发生肺部感染；二是邪入机体后又无力驱邪外出，导致感染迁延难愈。而反复的肺部感染以及感染后抗生素的使用，又可进一步损伤患者的免疫能力，造成恶性循环。

就临床而见，CTD-ILD患者的抗纤维化治疗能够坚持与否，取决于是否会反复发生感染。若患者不发生感染，治疗方案能够得以实施，用药后患者气促等症状多将逐渐减轻，肺部影像学异常也可逐渐改善；但若发生感染，不但治疗方案难以实施，而且可能危及生命。因此，如何处理好使用免疫抑制剂、激素和预防感染之间的关系是CTD-ILD治疗的关键所在。

CTD-ILD的感染重在预防，而中西医结合治疗不失为一种较好的方法。前已论述益气活血法对本病有治疗作用，但笔者认为此法更重要的是能提高机体的抗病能力，改善患者全身状态，预防感染的发生。其中补气药物首重黄芪。《本草汇言》言其是“补肺健脾，实卫敛汗，祛风运毒之药”；张锡纯言“其补气之功最优，故推其为补药之长”。现代药理研究发现，黄芪对免疫功能有较好的调节作用。可根据患者体质黄芪使用30～60 g，用时酌情配伍党参、白术、灵芝、黄精等补气药物，可增加疗效。若为气阴两虚者，加白芍、麦冬、沙参、五味子等；兼动则喘甚、肾不纳气者，加山茱萸、菟丝子、金樱子之类；兼痰热阻肺者，可与麻黄、黄芩、浙贝母、天竺黄等配伍使用，有扶正祛邪之功。

中成药使用简便，有利于长期使用。临床常用的有以黄芪为主的制剂，如黄芪颗粒剂、玉屏风颗粒剂、补中益气丸等，具有益气固表作用。冬虫夏草制剂如百令胶囊、金水宝胶囊等，既有补肾益肺、增强免疫力作用，又有抗纤维化作用，可取标本同治之功，值得推荐使用。

2.3 借鉴中药治疗其他纤维化疾病的成果，辨病与辨证相结合用药 纤维化是许多慢性炎症性疾病的共同结局，目前认为都是通过TGF-β/Smad（转化生长因子β/Smad）信号转导通路实现的。如慢性肾病（肾纤维化）、慢性肝病（肝纤维化）、腹膜纤维化等，其病理学改变和功能丧失都是纤维化的结果。目前业已发现，不少中药具有抗纤维化的作用。

2.3.1 补益类药物 主要有黄芪、冬虫夏草等。舒静等[11]诱导了腹膜纤维化的大鼠模型，研究黄芪的抗腹膜纤维化的作用，结果发现，黄芪组与模型组比较，光镜和电镜显示间皮细胞结构基本完整、紧密连接损伤较轻，提示黄芪对腹膜间皮细胞有一定的保护作用。张晓雪等[12]以芪术肺纤汤治疗特发性肺间质纤维化30例，其中黄芪量至30～100 g，有效率为80.77%。郭山脉等[13]构造了5/6肾切除慢性肾脏病模型，研究冬虫夏草制剂对肾脏纤维化的拮抗作用，发现冬虫夏草制剂可通过减轻线粒体损伤和细胞外基质沉积等机制，减轻5/6肾切除大鼠的肾脏纤维化程度。

2.3.2 活血化瘀类药物 目前研究较多的有姜黄素、川芎嗪、丹参等。姜黄素主要存在于姜科植物姜黄中。付文成等[14]将雄性SD大鼠行左侧单肾切除后给予醛固酮处理诱导肾间质纤维化，同时分别给予姜黄素、安体舒通以及姜黄素和安体舒通联合处理，结果发现姜黄素可抑制TGF-β1等致炎、致纤维化因子的表达，从而有效拮抗醛固酮诱导的肾间质纤维化。任延波等[15]也通过临床发现，姜黄素可减轻百草枯中毒患者的肺纤维化程度，延缓病情发展，延长生存时间。何伟明等[16]研究了丹参注射液对脂多糖诱导的腹膜纤维化大鼠腹膜TGF-β1、MMP-3等的影响，发现丹参可显著抑制腹膜TGF-β1等的表达，具有一定的抗纤维化作用。毛春芹等[17]发现，川芎嗪纳米喷雾剂具有抗腹腔粘连的作用，其机制可能与抑制了粘连所致的TGF-β1等的升高有关。

2.3.3 清热类药物 主要有苦参、青蒿等。苦参素主要从中药苦参中提取，目前发现其有多种药理作用，如抗菌、抗炎、抗纤维化、抗风湿、抗肿瘤、抗心律失常及免疫调节等。其抗纤维化作用包括可以抑制成纤维细胞的活化及抑制细胞外基质的合成，降低TGF-β1的水平，抑制单核巨噬细胞的浸润及促纤维化因子的释放，以及通过抗炎、抑制免疫等环节达到抗纤维化作用[18]。青蒿素也有较好的抗肺纤维化作用，目前证实，该药能抑制成纤维细胞增殖并诱导其凋亡，并具有抗炎作用和免疫调节作用，从而达到抗肺纤维化的目的[19]。

以上研究为中药治疗CTD-ILD提供了实验室依据。但是辨证论治是中医治疗疾病的基本原则，因此在应用上述药物时应当辨病与辨证相结合。如前所述，气虚血瘀是本病的基本病理，因而黄芪、丹参等可以作为基础用药。冬虫夏草偏于温补，对于阴虚燥热者不宜使用。川芎性偏辛燥，亦不宜于阴虚内热者。

迄今为止，CTD-ILD的治疗仍然是临床上的难题，仍然有许多问题需要风湿病工作者探索。采用中西医结合治疗，能够取长补短，可望取得较好的临床疗效。

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收稿日期：2013-09-11；修回日期：2014-01-06