自身免疫及其与牙周炎的关系

[摘要]牙周炎是微生物引起的炎症性疾病，表现为局部牙周组织过度的免疫性炎症破坏。自身免疫可能参与了牙周炎病变过程中复杂的宿主免疫调控反应，其相关机制包括B-1细胞的活化、牙周组织自身抗体的存在、自身反应性T细胞的产生以及牙周致病菌的免疫刺激作用。本文就自身免疫性疾病产生的可能机制、自身免疫与牙周炎的关系作一综述。

[关键词]自身免疫；免疫反应；牙周炎；发病机制

[中图分类号]R 781.4[文献标志码]A[doi]10.3969/j.issn.1673-5749.2012.02.023

Relationship between autoimmunity and periodontitisHuang Wei, Zhao Lei, Wu Yafei.（Dept. of Oral Medicine, West China School of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China）

[Abstract]Periodontitis is a destructive disease of periodontal tissue caused by microbial infection that often appears as an excessive immunoinflammatory response in local periodontal tissue. There is some evidence in literature supporting the possibility that autoimmunity may be involved in the complex regulation of host immune response in periodontitis. The possible mechanism involves: Activation of B-1 cell, generation of autoantibody and autoreactive T cell and immunostimulation of periodontal pathogen. The article is to review the relationship between autoimmunity and periodontitis.

[Key words]autoimmunity；immune response；periodontitis；pathogenesis

自身免疫是机体免疫系统对自身组织成分产生免疫应答的能力。短暂的自身免疫普遍存在于个体之中，通常不引起持续性的病理损伤；然而，当机体免疫系统对自身细胞或组织抗原发生免疫应答，不能或不易清除自身细胞或细胞间成分时，就会产生持续不断的免疫攻击，造成局部或系统组织的炎症性破坏，引起自身免疫性疾病[1]。尽管牙周致病菌是牙周炎的始动因子，但牙周炎的进展和疾病的严重程度与宿主自身的免疫性炎症反应密切相关。在牙周炎宿主免疫反应中，自身免疫应答可能参与了微生物感染导致的牙周组织的慢性炎症性破坏过程[2]。本文就自身免疫反应及其与牙周炎的关系作一综述。

1自身免疫性疾病产生的可能机制

机体淋巴细胞具有识别自我和非我的能力，正常情况下仅对非己抗原产生应答，即自身耐受。当机体自身耐受遭到破坏，就会引发免疫系统针对自身抗原产生自身抗体和自身反应性T淋巴细胞。B-1细胞（CD5+B细胞）作为自身反应性B细胞，在针对自身抗原产生自身抗体的过程中也发挥着重要的作用。B-1细胞产生的多反应性IgM型自身抗体，可以以相对低的亲和力与多种不同的抗原表位结合，即这一特点为免疫交叉反应提供了有利条件；同时，B-1细胞还可以将抗原呈递给自身反应性T细胞[3]。因此，由B-1细胞、自身抗体以及自身反应性T细胞介导的对自身成分产生的获得性免疫应答是自身免疫性疾病发生的重要因素。

导致机体自身耐受破坏、启动自身免疫性疾病的原因较多，其中包括免疫特许部位抗原释放、体细胞基因突变和抗原表位扩展等。目前，越来越多的证据显示，微生物感染也可引发自身免疫，而可能的机制包括：病原体通过分子模拟宿主的抗原；感染可能改变宿主的抗原结构，破坏正常的免疫抑制机制；被感染的细胞上调抗原加工和呈递功能，异常呈递内生抗原；多克隆活化抗原，如病原微生物的超抗原、脂多糖可刺激多克隆免疫细胞激活，从而诱发免疫应答[1]。

2自身免疫与牙周炎的关系

2.1B-1细胞在牙周炎中的发现

一系列的研究显示，B-1细胞在牙周炎患者体内的表达明显增高。一项对29例牙周炎患者的病例对照研究[2]显示，牙周炎患者外周血中的B-1细胞较牙周健康者高4～6倍，患者外周血中40%～50%的B细胞为B-1细胞。在牙周炎患者，B-1细胞主要分布于牙周袋底部到中部的牙龈结缔组织中，此区胶原破坏且有密集的B-1细胞浸润[4]。Donati等[5]通过在已接受牙周手术治疗的15例慢性牙周炎患者体内建立试验性龈炎，3周后即检测到牙龈组织中的B-1细胞明显增加。有关B-1细胞在牙周炎中作用机制的研究显示：牙周炎患者炎症性牙龈组织中B-1细胞水平升高，并且在高于外周血的同时，伴有局部组织白细胞介素（interleukin，IL）-10和Ⅰ型胶原抗体IgG水平的升高；IL-10水平的升高和胶原抗体分泌细胞的大量产生与牙龈卟啉单胞菌脂多糖有关，抗IL-10抗体可以减少70%的抗胶原反应[6]。故由此推测，B-1细胞可能在局部牙周组织中被活化，其作用机制可能是微生物感染（如牙龈卟啉单胞菌的脂多糖）刺激IL-10的产生，从而引发B-1细胞的增殖和自身抗体的产生。

2.2牙周组织自身抗体的产生

2.2.1Ⅰ型胶原抗体Ⅰ型胶原是构成牙周组织的主要成分，占牙周膜质量分数的78.06%、牙骨质的73.09%和牙槽骨的30.50%[7]，而抗Ⅰ型胶原抗体的存在可能是牙周炎病变进展的重要的危险因素。20世纪80年代，Ftis等[8]就通过比较97例牙周炎患者和57例健康者血清中Ⅰ型胶原抗体水平，发现牙周炎患者的抗体水平明显增高。随后Anusaksathien等[9]证实：在慢性牙周炎患者牙龈中可分离到大量的抗Ⅰ型胶原抗体分泌细胞，局部牙周组织或龈沟液中的抗Ⅰ型胶原抗体水平高于外周血，而且明显高于健康对照者；抗体成分主要表现为IgG和IgA明显升高。他们推测Ⅰ型胶原抗体主要在牙周炎损伤局部产生，炎症牙龈受到持续的抗原刺激后，Ⅰ型胶原抗体由IgM转换成了IgG。

2.2.2热休克蛋白抗体有关热休克蛋白（heat shock protein，HSP）的研究[10-11]显示，对人HSP的自身免疫可能是牙周炎发生发展的重要因素之一。口腔黏膜和牙周组织可分泌HSP，且人HSP的表达量可能与牙周组织的炎症程度具有相关性。中重度牙周炎患者血清中的抗人HSP-60抗体明显高于牙周健康者，牙周炎患者血清中的抗人HSP-70抗体水平与牙龈指数、牙周探诊深度和附着丧失程度呈正相关；牙周炎患者经牙周基础治疗后抗人HSP-70抗体水平下降，且下降程度与牙周袋深度改变呈正相关[12]。上述研究提示，抗人HSP的自身抗体参与了牙周炎的破坏过程。

2.2.3抗中性粒细胞细胞质抗体抗中性粒细胞细胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）是一种针对中性粒细胞和单核细胞细胞质成分的自身抗体。当中性粒细胞受抗原刺激后，细胞质中的嗜天青颗粒释放蛋白酶-3（PR-3）、髓过氧化物酶和白细胞抗原，刺激机体产生ANCA。ANCA与自身免疫性疾病相关，ANCA的出现可能导致中性粒细胞功能障碍[13]。Novo等[14]在比较有牙周炎或牙周健康的系统性红斑狼疮患者后发现，在伴牙周炎的系统性红斑狼疮患者的血清中，ANCA阳性率明显高于牙周健康者，即ANCA的出现可能与牙周炎的感染和组织破坏有关。另有研究[13]显示：具有超抗原活性的细菌蛋白可选择性地刺激表达T细胞受体β链变异基因片段的T细胞，引起B细胞分化并产生ANCA；而伴放线嗜血菌和中间普雷沃菌则具备这种刺激宿主表达特异性T细胞的作用。上述研究均提示牙周炎患者存在着产生ANCA的条件，牙周炎的发生发展中可能存在着ANCA的作用。

2.2.4抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体（anticardiolipin，ACA）是一种以血小板和内皮细胞膜上带负电荷的心磷脂作为靶抗原的自身抗体，它与血栓的形成密切相关。Schenkein等[15]在对411名牙周炎患者所作的研究中发现，ACA的阳性率在慢性牙周炎患者（16.2%）和广泛袭性牙周炎患者（19.3%）中高于牙周健康者（6.8%）和局限袭性牙周炎患者（3.2%），ACA阳性较ACA阴性患者有更深的牙周袋和更严重的附着丧失。研究[16-17]显示：在血栓性闭塞性脉管炎患者与高血压患者中，ACA的水平与牙周破坏程度呈正相关，牙周致病菌可能通过分子模拟宿主血浆蛋白刺激ACA的产生。即抗心磷脂相关自身免疫反应可能是牙周炎与心血管疾病间重要的关联因素。

2.2.5谷氨酸脱羧酶-65抗体谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）-65抗体是预测糖尿病患者胰腺破坏程度的重要指标。牙周炎可能使患者牙龈成纤维细胞中gad-65 mRNA的表达增加，进而使GAD-65抗体水平提高[18]。GAD-65抗体阳性患者血清中的抗体水平与牙周袋深度明显相关，与抗牙龈卟啉单胞菌的血清IgG水平呈正相关；GAD-65抗体阳性的牙周炎患者，其治疗效果差于抗体阴性患者[19]。这就提示：GAD-65抗体水平的高低对牙周炎炎症的持续状态有着重要的意义，相关自身免疫反应可能是影响牙周炎与糖尿病相互作用的关联因素之一。

此外，Ⅲ型胶原抗体、桥粒抗体、纤连蛋白和层粘连蛋白等抗体均可在牙周炎患者血清和病损的牙周组织中检测到[20]。牙周炎的严重程度与患者自身的抗体水平呈正相关，且这些自身抗体还可能与牙周炎患者脑卒中、动脉粥样硬化、早产、糖尿病等风险增加有关；因此，牙周炎自身抗体的研究，可为疾病活动性的判断和牙周医学的理论探索提供新的思路。

2.3自身反应性T细胞

相对于其他疾病而言，自身免疫性疾病的特点之一是在患者体内可以检测到自身反应性T淋巴细胞。牙周炎患者即可出现病损牙周组织或血清中针对部分自身成分的反应性T细胞克隆水平升高。研究显示，牙周炎患者对Ⅰ型胶原的细胞免疫能力增强。牙周炎患者牙龈中的Ⅰ型胶原特异性T细胞克隆，全部为CD4+T细胞，可产生高水平的IL-4和低水平的干扰素-α，即局部组织存在超敏反应样表现[21]。Yamazaki等[22]发现，牙周炎患者产生的人HSP-60自身反应性T细胞克隆高于健康对照者。目前，有关自身反应性T细胞在牙周炎中作用的研究甚少，尚需进一步探讨。

2.4牙周致病菌与自身免疫

HSP是一类进化上高度保守的蛋白质家族，在不同的物种中，同族的HSP有很高的同源性序列。例如，HSP-60、90分别与微生物的生长调节致癌基因（growth control carcinogene，Gro）EL和HtpG具有同源性。牙周炎患者血清中的HSP-60和牙龈卟啉单胞菌GroEL分别与对应的抗体存在着交叉反应，牙龈卟啉单胞菌GroEL存在着对人HSP-60的分子模拟[23]。牙龈卟啉单胞菌还可表达HSP-90样（HtpG-like）蛋白，而具核梭杆菌ATCC 10953则可以表达HSP-60样和HSP7-0样（DnaKlike）蛋白[24-25]。上述研究均提示，牙周致病菌可通过分子模拟宿主的HSP抗原，引发牙周组织的自身免疫破坏。

此外，伴放线嗜血菌GroEL的单克隆抗体可与纤连蛋白存在交叉反应，两者有8条四氨基酸序列有同源性[26]。伴放线嗜血菌的血清抗体可与口腔黏膜上皮抗原有交叉反应，干扰上皮附着，加速牙周炎的破坏进展[27]。牙周致病菌除了上述分子模拟宿主蛋白方式以外，毒力成分也直接参与了牙周炎的自身免疫反应过程。例如：牙龈卟啉单胞菌脂多糖既可刺激B-1细胞分泌IL-10，产生免疫应答；还可刺激口腔角质形成细胞分泌人HSP-60，上调口腔角质形成细胞抗原加工和呈递功能，导致细胞异常呈递内生抗原等[6，10]。

3结束语

综上所述，自身免疫可能是牙周炎发生和炎症持续的重要因素，是牙周炎与系统性疾病相关的重要纽带。尽管目前的研究发现了一些自身免疫与牙周炎关联的重要机制，如B-1细胞的活化、牙周组织自身抗体的存在、自身反应性T细胞的产生以及牙周致病菌的免疫刺激作用等，但相关自身免疫成分在牙周炎患者中作用的特异性，牙周致病菌参与自身免疫的机制，如何将自身免疫与临床表现结合作出针对性的疾病预测与干预等问题，都还有待进一步的研究。

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