转移鼻咽癌化疗方案疗效分析

【摘要】目的:分析根治性放疗后发生远处转移鼻咽癌患者化疗和疗效的临床资料，为临床选择和实施适当的挽救性化疗提供依据。方法:回顾性分析根治性放疗后发生远处转移鼻咽癌化疗患者临床资料，Kaplan-Meier法计算生存率，χ2检验比较顺铂为基础的双药联合化疗方案与奥沙利铂为基础的双药联合化疗方案、紫杉类+铂类与吉西他滨+铂类的有效率（RR）差别，Log-ranktest比较治疗到进展的时间（TTP）差别。结果:全组114例患者，10例失访，随访率91.2%。全组中位随访时间20个月（3～83个月），90例死亡，24例存活患者中位随访53.5个月（10～83个月）。全组中位生存时间20个月，1、2、3年生存率分别为66.5%、41.2%、27.2%。114例患者共化疗511周期，顺铂为基础的双药联合化疗方案RR为73.4%，奥沙利铂为基础的双药联合化疗方案RR为84.0%，两者RR差别无统计学意义（P=0.136）,两者中位TTP均为8个月；紫杉类+铂类与吉西他滨+铂类的RR分别为87.1%、86.0%，差别无统计学意义（P=0.865）,两者中位TTP分别为7个月、12个月，差别无统计学意义（P=0.497）。结论：对于根治性放疗后局部和区域控制良好的远处转移鼻咽癌患者，顺铂为基础的双药联合化疗方案与奥沙利铂为基础的双药联合化疗方案比较、紫杉类+铂类与吉西他滨+铂类比较，不管是有效率还是治疗到进展的时间，均无明显差别。

【关键词】鼻咽癌；远处转移；化学疗法；治疗效果

【中图分类号】R156.3【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)12-0193-02

鼻咽癌起病隐匿，病理类型以非角化型癌为主，易发生区域淋巴结转移及远处血道转移，临床上转移性鼻咽癌（M1）占初诊鼻咽癌的6%～15%，单纯放射治疗后Ⅰ、Ⅱ期鼻咽癌的远处转移率低于10%[1]，而Ⅲ、Ⅳ期患者的远处转移率约为30%，尽管鼻咽癌治疗中IMRT的应用，使得3年局控率可提高至90%以上，但是远处转移仍然是治疗失败的主要原因[2-7]。以铂类为基础的联合化疗是临床治疗转移性鼻咽癌的主要方法，为避免局部或（和）区域复发对化疗和疗效评价的影响，本研究选择的对象是根治性放疗后局部和区域控制良好但出现远处转移的鼻咽癌患者。通过回顾性分析根治性放疗后发生远处转移鼻咽癌患者化疗和疗效的临床资料，为临床选择和实施适当的挽救性化疗提供依据。

1资料与方法

1.1一般资料:

回顾性收集2001年11月至2010年7月在福建省肿瘤医院确诊的根治性放疗后远处转移鼻咽癌患者，判断远处转移的标准：影像学提示多发肺转移、多发肝转移、多发骨转移或多个器官转移者，排除原发于其它脏器后确定为鼻咽癌远处转移；影像学发现单个病灶肺转移(伴或不伴纵隔淋巴结肿大)、肝转移、腋窝等浅表淋巴结及胸壁转移等，均有病理诊断支持；两种影像学同时(包括ECT、MRI、CT)提示单个骨转移灶，排除原发于其它脏器后，判断为骨转移。入组标准：初诊时均经组织学活检病理确诊且无远处转移；发生远处转移时影像学支持有1个以上的远处转移病灶；确诊转移时无伴随鼻咽或颈部淋巴结复发；转移后有行全身化疗。符合上述要求的共有114例，男性97例，女性17例，男女比5.7:1。初诊时中位年龄43.5岁（15～75岁），转移时中位年龄45岁（16～77岁）。病理类型（WHO1978年分类标准）：II型112例（98.2%），III型2例（1.8%）。根据AJCC/UICC1997年分期标准，初诊T分期：T14例，T232例，T347例，T431例；初诊N分期：N06例，N146例，N244例，N318例；初诊时临床分期：II期14例，III期58例，IV期42例。初诊时行常规放射治疗79例(69.3%)，35例(30.7%)采用调强放射治疗，全组中位外照射剂量7000cGy（5600～7600cGy）。初诊时92例（80.7%）行化疗，全组中位化疗2周期（0～6周期），初诊化疗方案有“紫杉醇+DDP”、“吉西他滨+DDP”、“5-Fu+DDP”。

1.2转移后的治疗方法:

114例患者均接受了全身化疗，其中48例接受单纯全身化疗，66例行全身化疗辅以其他治疗（包括局部姑息放疗64例、局部切除手术5例、介入栓塞化疗2例等）。姑息放疗包括转移灶如骨转移、肺转移、肝转移病灶等姑息性外照射，总量给予30～60Gy。

114例患者共接受511周期化疗，全身化疗具体采用的方案根据以下原则：选择以铂类为主的联合化疗，首次化疗按照体表面积计算给药剂量，每完成2个周期化疗后评价疗效一次，必要时调整方案或给药剂量。发现转移后一线化疗方案采用TP(紫杉类+铂类)方案者55例，采用GP（吉西他滨+铂类）方案者43例，采用PF（5-Fu+铂类）方案者16例。病情进展者中除采用上述化疗方案外，另有采用“单药培美曲塞”、“单药希罗达”、“博安霉素+DDP”等其他化疗方案，部分患者更改化疗方案时铂类不变。全组中位化疗3个周期(1～20个)，平均化疗4.5周期。

1.3化疗近期疗效评价标准:

患者至少完成2个周期化疗，方可评价客观疗效。近期疗效的评价参照世界卫生组织(WHO)疗效评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，其中CR+PR患者所占的百分率为有效率（RR）。

1.4统计学方法:

转移间隔时间定义为自初诊首次治疗开始之日到确诊远处转移之日的时间间隔。治疗到进展的时间（TTP）定义为化疗有效的病人由化疗开始之日到证实病变进展之日的时间间隔。生存时间定义为自确诊远处转移之日到死亡或最后一次随访时间。使用SPSS13.0软件进行统计分析，Kaplan-Meier法计算生存率，χ2检验比较RR差别，Log-ranktest比较TTP差别，以双侧检验、P

2结果

2.1转移情况及转移后生存情况:

全组中位转移间隔时间为17个月(3～114个月)，按转移部位分为腋窝淋巴结转移1例（0.9%）、单纯肺转移19例（16.7%）、单纯骨转移30例（26.3%）、单纯肝转移16例（14.0%）、多脏器转移48例（42.1%）。

随访至2011年10月，10例失访，随访率91.2%。全组中位随访时间20个月（3～83个月），90例死亡，24例存活患者中位随访53.5个月（10～83个月）。全组中位生存时间20个月，1、2、3年生存率分别为66.5%、41.2%、27.2%。

2.2顺铂为基础的双药联合方案（顺铂组）与奥沙利铂为基础的双药联合方案（奥沙利铂组）比较:

顺铂组共94例，其中CR3例（3.2%），PR66例（70.2%），SD20例（21.3%），PD5例（5.3%），RR为73.4%。奥沙利铂组56例，其中CR2例（3.6%），PR45例（80.4%），SD5例（8.9%），PD4例（7.1%），RR为84.0%。两组RR比较χ2=2.217，P=0.136，差别无统计学意义。

顺铂组中位TTP8个月，奥沙利铂组中位TTP8个月，两组TTP比较χ2=0.001，P=0.970，差别无统计学意义。

2.3紫杉类+铂类（紫杉类组）与吉西他滨+铂类（吉西他滨组）的比较:

紫杉类组共62例，其中CR0例，PR54例（87.1%），SD7例（11.3%），PD1例（1.6%），RR为87.1%。吉西他滨组50例，其中CR1例（2.0%），PR42例（84.0%），SD5例（10.0%），PD2例（4.0%），RR为86.0%。两组RR比较χ2=0.029，P=0.865，差别无统计学意义。

紫杉类组中位TTP7个月，吉西他滨组中位TTP12个月，两组TTP比较χ2=0.462，P=0.497，差别无统计学意义。

3讨论

转移鼻咽癌预后较差，文献[8,9,10]报道鼻咽癌远处转移2年生存率

远处转移鼻咽癌临床治疗上以全身化疗为主，大量化疗药物用于转移性鼻咽癌的治疗，比较常用的有顺铂、卡铂、多柔比星、甲氨蝶呤、博来霉素、5-Fu、环磷酰胺、长春花碱等，其有效率为10-30%[14]。近10年来，越来越多的新药如紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、卡培他滨、伊立替康等应用于复发或转移鼻咽癌的治疗中。临床研究结果显示，单药治疗转移性鼻咽癌的有效率在30%以下。目前，PF（5-Fu+DDP）方案仍然是临床治疗转移性鼻咽癌的标准化疗方法，其总有效率为52.7%-83.3%[8]。因此临床上多采用联合化疗治疗转移性鼻咽癌，以铂类为基础的联合化疗是临床治疗转移性鼻咽癌的主要方法。三药联合方案似乎提高了临床缓解率，但治疗毒性似乎也有一定程度的增加，而四药或者四药以上的方案并不能带来更高的临床有效率，而治疗毒性增加。本研究中的病例主要采用以铂类为基础的双药联合化疗方案，以顺铂为基础的双药联合方案RR73.4%，与文献[8]报道的PF方案总有效率相符；奥沙利铂为基础的双药联合方案RR为84.0%，紫杉类+铂类RR为87.1%，吉西他滨+铂类RR为86.0%，均略高于文献[8]报道的PF方案总有效率，但是否有统计学差异尚需行进一步的前瞻性研究。

对于转移性鼻咽癌患者的化疗，如何选择有效的化疗方案是临床医生面临的首要问题。前面我们已经提到以铂类为基础的联合化疗是临床治疗转移性鼻咽癌的主要方法，而且双药方案临床有效率、治疗毒性均可接受，因此本研究主要讨论以铂类为基础的双药联合方案。临床常用铂类化疗药物主要包括顺铂、奈达铂、卡铂、洛铂、奥沙利铂等，其中顺铂属于第一代，价格低廉，主要副作用为消化道反应、肾毒性、神经毒性、骨髓抑制；奥沙利铂属于第三代，价格较昂贵，主要副作用为骨髓抑制、消化道反应、神经毒性。临床上与铂类药物组成双药方案的常用药物有紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、5-Fu等。本研究中顺铂为基础的双药联合方案RR低于奥沙利铂为基础的双药联合方案RR，但两者不仅RR比较差别无统计学意义，两者中位TTP均为8个月，TTP比较差别亦无统计学意义；紫杉类+铂类与吉西他滨+铂类两者RR接近，差别无统计学意义，中位TTP分别为7个月、12个月，虽然后者中位TTP较前者长，但比较两者TTP时差别无统计学意义。上述结果提示，在本研究中，顺铂为基础的双药联合化疗方案与奥沙利铂为基础的双药联合化疗方案比较、紫杉类+铂类与吉西他滨+铂类比较，不管是有效率还是治疗到进展的时间，均无明显差别。

本研究虽然是回顾性分析资料，但样本量114例较大，且存活患者中位随访53.5个月，随访时间较长，结果较为可靠。在疗效分析方面，不仅比较了化疗方案的有效率差别，而且也比较了TTP差别。然而，转移鼻咽癌患者常常是先后使用多种不同化疗方案，较少有多周期使用同一个化疗方案的情况，因而无法比较各种化疗方案的远期疗效或毒副反应差别。本研究比较临床上常用的以铂类为基础的双药联合方案，结果表明：顺铂为基础的双药联合化疗方案与奥沙利铂为基础的双药联合化疗方案比较、紫杉类+铂类与吉西他滨+铂类比较，不管是有效率还是治疗到进展的时间，均无明显差别。临床上在选择具体的化疗方案时需要对药物的有效性、安全性、经济性等方面综合考虑，因此本研究虽未得到阳性结果，但对远处转移鼻咽癌患者选择适当的化疗方案仍有参考价值。

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