来曲唑降低取卵术后卵巢过度刺激征发生率的临床研究

【摘要】 目的：探究具有卵巢过度刺激征高危因素患者在取卵术后，用来曲唑降低卵巢过度刺激征（OHSS）发生率的临床效果。方法：选取笔者所在医院生殖中心近一年内行IVF-ET助孕并具有卵巢过度刺激症高危因素的患者86例，于取卵术后口服来曲唑，并系统地回顾既往取卵术后用葡萄糖酸钙推注预防卵巢过度刺激征的资料，对比两种方案下卵巢过度刺激征的发生率以及中、重度OHSS的比例。结果：用来曲唑预防的86例患者中，雌激素水平下降明显，卵巢过度刺激征的发生率为12.79%，中、重度的发生率为2.33%，既往卵巢过度刺激征的发生率为13.02%，中、重度的发生率为4.69%。说明来曲唑可以更好地降低中重度卵巢过度刺激征的发生率。结论：取卵术后服用来曲唑不但可以预防OHSS的发生，而且可以降低中重度OHSS的发生率，可以考虑将来曲唑作为预防卵巢过度刺激征的一线药物使用。

【关键词】 来曲唑； 卵巢过度刺激征； 发生率； 取卵术； 高危因素

卵巢过度刺激征（OHSS）是目前生殖辅助技术中常见的一种医源性并发症，它主要继发于超促排卵治疗后，和多胎妊娠构成了超促排卵治疗中最难攻克的两大并发症。卵巢过度刺激征的发生机制医学界尚无明确定论，目前比较权威的理论认为是促排卵后卵巢合成过多的雌激素、孕激素和前列腺素，并与炎症介质和细胞因子（如白介素、血管内皮生长因子和血小板活化因子）共同作用，使全身毛细血管受损，血管通透性增加，体液大量外渗，引起胸水、腹水等，也可使有效循环血量降低，导致肝肾功能障碍和血栓形成。有研究显示OHSS的高危因素包括（1）年轻妇女年龄14 800 pmol/L；（3）成熟卵泡数>35个，有卵巢“项链征”[1]并且目前认为未做预防的具有高危因素的患者在促排卵后，发生OHSS的概率大约是30%。临床上OHSS患者主要表现为恶心呕吐、腹胀腹痛、卵巢增大，严重者甚至出现呼吸困难、低血容量性休克和肝肾功能损害，所以如何预防卵巢过度刺激征的发生是生殖医学工作者面临的一个挑战。既往一直采取术后静脉推注葡萄糖酸钙的方法，利用的是葡萄糖酸钙能增加毛细血管壁的致密度，降低其通透性，减少渗出。近一年多来，笔者所在生殖中心则运用了一种新方法-取卵术后口服来曲唑，现将研究结果叙述如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 系统性回顾2009年3月-2011年4月笔者所在生殖中心行IVF-ET助孕且具有OHSS高危因素患者的临床资料，统计发现，192例符合上述条件的患者在取卵术后推注了葡萄糖酸钙，将OHSS的发生率降低至13.02%，中、重度OHSS的发生率为4.69%。选取2011年6月-2012年4月同样符合上述条件的患者86例构成实验组。年龄最大34岁，最小23岁。不孕年限2～7年。取卵数≥30个。实验组患者和回顾性资料中的192例患者年龄、不孕年限、取卵数等方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 回顾性资料中，192例患者在取卵术后当天予葡萄糖酸钙溶液（1 g葡萄糖酸钙+50 ml 5%葡萄糖溶液）滴注，1次/d，连续滴注5 d。取卵前的超促排卵方案选择的是促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-α）长方案：月经前10 d降调，予GnRH-α（达菲林，博福益普生，法国）1.5 mg肌注1次或0.1 mg/d，14 d后开始促排卵，予基因重组卵泡刺激素（r-FSH，默克雪兰诺，瑞士）150或225 U/d，定期阴道B超监测卵泡生长发育，调整用药剂量，当卵泡直径≥20 mm时，予一次性注射人绒毛膜促性腺激素（hCG，丽珠医药）6000～10 000 U。在注射hCG后36 h在阴道B超监测下取卵。实验组中，86例患者在取卵术后当天予来曲唑口服，5 mg/次，1次/d，连续服药10 d。取卵前的超促排卵方法同回顾性资料组中方法。回顾性资料中和实验组患者在取卵术后，均采用全胚冷冻。观察期均从方案开始至下次月经来潮。

1.3 评定标准

1.3.1 总发生率 从疗程开始到下次月经来潮时确诊的OHSS患者人数所占的比例。

1.3.2 中重度OHSS发生率 按照OHSS诊断的分度标准：轻度0HSS的患者双侧卵巢增大，直径不超过5 cm，可伴有轻微腹胀、腹泻、恶心、呕吐等消化道症状；中度者是在轻度的基础上，卵巢直径进一步增大，超过5 cm，但小于12 cm，B超证实有腹水存在；重度OHSS是在中度的基础上进一步发展，患者出现腹水、胸水、呼吸困难、尿少等症状，卵巢直径超过12 cm[2]。

1.3.3 雌激素水平 观察实验组患者在注射hCG当日（d0）、口服来曲唑后的第4日（d4）、第8日（d8）的血E2水平。

1.4 统计学处理 采用SPSS 12.0软件进行统计学分析，计数资料应用 字2检验，计量资料采用（x±s）进行表示，行t检验，P

2 结果

2.1 组间对比总发生率，实验组与既往资料组相近，比较差异无统计学意义（P>0.05）。组间对比中重度发生率，实验组几乎为既往资料组的一半，比较差异具有统计学意义（P

2.2 使用来曲唑后实验组患者雌激素水平下降明显，在d0的血清E2值为（35916.42±15488.39）pmol/L，在d4的血清E2值为（6845.83±5054.21）pmol/L，在d8的血清E2值为（1910.49±1473.91）pmol/L，比较差异具有统计学意义（P

3 讨论

结合本文中的实验研究发现，和以往用葡萄糖酸钙降低卵巢过度刺激征发生率的方法相比，使用来曲唑后，无论是d4和d8的血E2水平，还是OHSS的总发生率、中重度OHSS的发生率都下降的更明显。来曲唑本质上是一种芳香化酶抑制剂，主要通过抑制雄烯二酮及睾酮转化为雌酮和雌二醇的方式来发挥抗雌激素的作用。既往仅用于治疗抗雌激素治疗无效的晚期乳腺癌绝经后患者。但随着它在超排卵治疗中应用的推广，来曲唑降低卵巢过度刺激征发生率的研究也成为生殖医学的研究热点之一，多数观点认为主要依赖的还是它的抗雌激素作用。

依据Fatemi等的报道，黄体期给予来曲唑5 mg，与安慰剂组相比，hCG注射后的第4、7、10天，E2明显降低[3]，与本实验中观察到的结局相同。并且医学界已将注射HCG日的雌激素水平作为判断卵巢过度刺激征的高危因素之一。研究还发现超促排卵时对OHSS高危患者停用促性腺激素至E2降至安全范围再予HCG诱导卵泡成熟可以降低OHSS的发生，说明E2水平与OHSS的发生密切相关[4]，且认为是正相关的关系。大量研究还表明，PCOS患者作为卵巢过度刺激征的高发人群，用来曲唑代替克罗米芬作为PCOS（多囊卵巢综合症）患者的促排卵药物，可以有效的降低卵巢过度刺激征的发生率。Samani 等[5]通过对反复CC促排卵治疗失败的PCOS妇女研究发现：与100 mg/d CC刺激周期相比，5 mg/d来曲唑使用带来更好的卵泡期卵泡参数、内膜发育、血清E2、LH水平。其主要原理是来曲唑不仅抑制卵巢内雌激素的产生，而且抑制脑内雌激素的产生，从而抑制雌激素的负反馈作用增加FSH的释放，继而刺激卵泡发育和排卵；同时来曲唑半衰期较短（45 h），清除快，不消耗雌激素受体，因此卵泡发育启动后又可以引起雌激素增加对下丘脑、垂体的负反馈起作用，并且释放抑制卵泡刺激素，进而导致小卵泡的闭锁，只选择一个优势卵泡成熟并排卵，从而避免了多胎妊娠及OHSS的发生[6-7]。也有观点认为与它可以在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化，导致卵巢内雄激素短暂蓄积，蓄积的雄激素可以刺激胰岛素样生长因子I（IGF-1）及其他卵泡发育相关自分泌和旁分泌因子的表达，改善卵泡发育微环境，发挥促卵泡生长的协同作用，同时增加卵巢内卵泡对FSH的敏感性相关[8-9]。另一方面，参考Ludwig等对重度OHSS患者的血细胞比容、血hCG、血E2、血VEGF的研究，分析后发现血E2与血VEGF呈统计学相关[10]。故认为来曲唑还可能通过降低E2减少VEGF的分泌而降低OHSS的发生率。但由于关于该方面的研究较少，该理论目前尚认为是一个推测，还有待进一步的证实。在生殖辅助技术中，来曲唑无论作为促排卵药的使用，还是作为取卵术后预防卵巢过度刺激征发生的药物，都具有较好的效果。尽管目前对于来曲唑的研究还停留在较浅的层面，但随着科学发展，研究的深入，来曲唑的应用前景将会更加广阔。

参考文献

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（收稿日期：2012-11-20） （本文编辑：李静）