论痰瘀在肝癌转移的作用

痰浊、瘀血不仅是病理产物,同时也是致病因素,在原发性肝癌(简称“肝癌”)的产生、发展及转移等过程中起着至关重要的作用,甚至古今中医名家认为痰瘀互结是肝癌的产生机制。但考虑到痰瘀同时存在于多种难治性疾病中,不仅可以产生肿瘤,也可以引起其他疾病如疮疡、中风、癫痫、痹证等。既然病机相同,为何却引发不同疾病?结合现代医学研究成果,同时从宏观和微观角度初步探讨痰瘀在肝癌的发生发展等过程中究竟扮演何等角色,为深入研究肝癌病机提供思路。

1宏观视角下剖析痰瘀在肝癌发生、发展及转移中的重要性

1.1痰瘀毒邪是肝癌发生发展的必要因素原发性肝癌主要临床表现为胁下积块、刺痛、痛处不移、拒按、面色晦暗、红丝赤缕、青筋暴露、舌色青紫、瘀斑、脉弦滑涩等,应归属于中医“瘤”、“症瘕”、“积聚”、“岩”等范畴。《灵枢?刺节真邪》云:“已有所结,气归之,津液留之,邪气中之,凝结日以易甚,连以聚居,为昔瘤,以手按之坚。”朱丹溪提出:“凡人身上、中、下有块者,多属痰证”,认为气滞津结痰凝可致肿瘤。清?王清任《医林改错》说:“气无形不能结块,结块者,必有形之血也。”清?唐容川在《血证论?瘀血》中明确指出:“瘀血在经络脏腑之间,结为症瘕”,提出肿瘤的形成有瘀血的参与才能完成,充分认识到血分病变的重要性。因此,肝癌病因包括湿热伏毒之外因与情志不舒、正气亏虚等内因,病机则是气机失常、痰气交搏、气滞血瘀,痰瘀皆为阴邪,相互凝结,导致络脉不畅,肿块内生,化生肿瘤[1]。由此可知,中医认为痰瘀毒邪是肝癌发生的必然要素。

1.2痰瘀毒邪互结的产物不等于肝癌本身虽然痰瘀毒邪作为肝癌的重要致病因子,但痰瘀毒邪并不等同于“癌毒”。痰为湿聚,瘀为血凝,均为阴邪,所谓“阴成形”,是因为阴邪静滞易化为有形之物,阻碍气血运行,败坏局部组织或器官,却不会蔓延至其他脏器,败坏整个机体,如冻伤、肠痈等。“癌毒”作为肝癌的病因乃阴阳合邪,性质活跃[2],归因于痰、热之属性。热为阳邪,主升主动,湿浊、瘀血、痰饮等阴邪郁久而化热,其性炎上,易生风动血,损伤肝络,败坏肝体,甚至累计周边脏腑;痰性滑利,易随气升降流动,故有“百病多由痰做祟”之说。痰湿同源,故有黏腻重浊之属性,与热邪结合,阳邪为动力,阴邪主成形,所到之处必然导致新生浊邪,癌毒便能如“滚雪球”一般,由络而出,循经而行,所过之处毒邪(滞气、痰饮、瘀血、湿浊等)丛生,络脉分布丰富之处,则浊毒盛行,败坏脏腑经络。

2微观视角下痰瘀毒邪的病理形态及在肝癌发生、发展及转移中的作用痰瘀致病,微观视角下主要作用于肝络。肝络相当于现代解剖学中肝脏的“微循环”,其结构细微,纵横交错,缠绕呈网络,是肝脏细胞间进行物质交换、信号传导的通道。疾病的传变由经入络,如《临证指南医案?积聚》云:“初为气结在经,久则血伤入络”,即病邪随血流分别到各组织器官,最后作用于靶器官的过程。

2.1血液流变性异常可作为痰浊证微观辨证的指标痰浊证的血液循环基础是血液流变学的改变,血液流变性异常可以作为痰浊证微观辨证的指标[3]。红细胞是血液流变学中的重要组成成分,红细胞的形态、结构及功能的正常与否直接影响血液流变性。肝癌患者全血黏度和血浆黏度增加,红细胞聚集性和刚性增加,变形能力降低[4]。肿瘤细胞可改变红细胞的表面电荷,使红细胞的聚集性增加、血沉增快,从而使血黏度增高。痰浊与脂质代谢异常的关系受到重视,血脂升高可以作为痰浊的微观显现,可以导致血浆黏稠度增加,脂质沉积于血管壁上而生成痰浊;另外脂质可直接作用于血管中的轴流成分,导致微小血栓的形成。微循环发生障碍,微小血栓的形成,都是痰浊在血液流变中形成的结果[5]。

2.2高凝状态是肝癌瘀血证发生的基础毒性物质导致的相关络脉微循环瘀滞,反映了络损血瘀的生物学特性。现代研究表明,由于肿瘤细胞生长速度较快,肿瘤血管的生长跟不上瘤体的生长速度,因此实体瘤中血液循环较差。又由于肿瘤细胞能分泌“高凝血因子”,通过抗纤溶、促血小板聚集等途径,可使患者机体处于一种血液高凝状态[4]。此状态下的血管通透性增加,血液浓缩,血细胞压积增加,血液失去流动性,微循环血液瘀滞,促进红细胞聚集性增加,低氧导致红细胞刚性增加,变形能力下降,将增加微循环障碍,促进血管内凝血的发生[6],故肝癌患者瘀血证普遍存在。在肝癌转移的血液流变学指标明显增高,血液高凝状态、血小板聚集,使微血管内形成包括癌细胞在内的微血栓,导致相关脏器的微血管瘀滞。可知“痰瘀同源”理念在微观视角下同样准确。

2.3痰瘀互结为肝癌细胞提供了适应其生存的微生态环境血液高凝状态及瘀血的形成均导致肝癌组织缺血缺氧,缺氧能引起血管新生[7],刺激肝癌细胞的增殖[8],肿瘤缺氧的特征在肿瘤发展中起重要作用;缺血导致肿瘤细胞营养贫瘠而限制其发展时,作为优势种群的肿瘤细胞便会扩散(转移)。在扩散过程中,肿瘤细胞可被逐渐增长的血栓(痰瘀)所包埋,从而逃避免疫细胞、抗体等免疫物质的监测,或穿过血管壁进入到周围组织[9],最终达到侵袭和转移的目的。因此认为,痰湿和瘀血提供了一个适应肝癌细胞扩散和转移的环境,将这个环境称为肿瘤微环境[10](tumormicroenvironment),肿瘤细胞和其周围的痰、瘀、湿热等病理产物或致病因素均为微环境中的重要组成部分,共同构成了一个微生态系统。

2.4痰瘀互结为肝癌的侵袭和转移提供了平台和屏障细胞黏附因子(celladhesionmolecules,CAMs)分布于细胞表面或细胞外基质中,导致细胞与细胞间、细胞与基质间或细胞-基质-细胞之间的黏附,参与细胞信号传导与活化等一系列重要生理和病理过程。其广泛分布于全身各处,作用广泛,具有黏滞性、易行性并导致血液黏稠性增大等特点,与无形之痰在致使肿瘤转移机制上极为相似[2]。肝癌细胞CAMs表达水平升高,通过帮助肿瘤分子逃逸机体免疫机制,促进癌细胞间较弱的同质黏附,从而促进肿瘤微栓的形成。同时可以激活机体细胞内某些信号的传导机制,使肿瘤细胞分泌蛋白水解酶,加速细胞外基质的降解,有利于肿瘤细胞的扩散。某些器官的血管内皮上有能与进入血循环的肿瘤细胞表面细胞黏附因子特异性结合的配体,所以该器官就易成为被转移的对象。因此,无形之痰可为肝癌的扩散和转移提供良好的平台。肝癌患者红细胞聚集程度的增高使得血流中的聚集体明显增多,血液在流动时,比聚集体小得多的癌细胞从血管轴心处向管壁移动,即趋边效应。这种效应能使血液所携带的癌细胞从血管轴心处向血管壁迁移,这样癌细胞就有可能陷入血管内皮不规整的地方,或附着于附壁血栓上,抑或卷入某些停滞于某处的涡流,形成癌栓,血液中的免疫细胞、抗体等免疫物质对这些肿瘤细胞不能发挥作用。肝癌患者的血液黏度升高,血液的瘀滞,使分散癌细胞有可能留宿,而留宿的癌细胞可能被新生的血栓所包裹,或穿过血管内皮进入到周围组织[9]并形成转移灶。从微观角度看,由血液流变异常、血栓形成等病理产物及致病因子所构成的微生态系统,为肿瘤细胞提供了适应其生存和发展的环境,与中医学的整体观念相一致,充分肯定了痰瘀毒邪在肝癌发生和转移中的重要性和必然性。

3痰瘀毒邪导致肝癌发生、发展及转移的动力因素———“恶气”

3.1“恶气”首见于《内经》《灵枢?水胀》:“寒气客于肠外,与卫气相搏,气不得荣,因有所系,癖而内着,恶气乃起,瘜肉乃生”,是痰瘀毒邪向肝癌转化的“桥梁”。痰瘀二邪均属阴邪,两邪互结产物同样属阴邪,有形而无生命力,正所谓“失阳则死”。慢性肝病启动因子为湿热伏邪,病及气血津液,但津液、血分为病,病理产物则为痰瘀,合气分病变则阴阳同病,邪毒便具有了生命力。因此“恶气”乃气分之病变,说明由于外邪的干扰,导致卫气与营血不能正常结合,卫气相对过剩,“气有余便是火”(《丹溪心法》),化火邪之气,是为 “恶气”,而与有形之邪相互黏着,阴阳邪合二为一,癌便成形。在肝癌的起病中,由于气血津液病变,导致痰湿、瘀血等有形之邪生产,本该运行津液和血液的气剩余下来而化生火毒,与痰湿、瘀血相互结合,最终导致阴阳邪相合,便是“得阳则生”,遂“癌毒”成形,肝癌得以生成。癌毒成形不仅需要阳气的推动,同样需要阴邪的化生功能。因此,痰瘀作为阴邪,是肝癌成形的物质基础,而“恶气”作为阳邪,则是肝癌生命的动力,是肝癌形成的关键环节。

3.2恶气是肝癌细胞与微环境间信息的传递阴阳合邪是肝癌发生的必要条件,“恶气”是阳邪,是肝癌发生、发展及转移的动力。“恶气”导致肝细胞转化为肿瘤细胞,并不断推动着肿瘤细胞疯狂生长。“恶气”与现代医学中导致肿瘤发生的异常信号传导网络非常相近。现代医学认为,肿瘤的发生是由于机体在各种因素(病毒、辐射、化学污染等)的作用下引起组织细胞内的基因突变、缺失、转位或基因组甲基化异常[11,12],导致癌基因的表达增强、抑癌基因表达减弱,并由此通过它们表达产物所在的细胞信号传导网络影响细胞的增殖、凋亡、分化、运动等,从而使细胞具有不可控制性增生、侵袭转移等特点。两者的共同之处在于,“恶气”是多种病理因素综合作用的病理状态,异常的信号传导网络也是多个基因异常表达、多个信号分子异常作用的结果,两者均为无形之物,可以直接导致肿瘤的发生。另有研究[13]发现,某些扶正、解毒、化痰、化瘀类中药在体外都可以通过抑制一些癌基因表达和激发凋亡、分化相关基因表达而直接抑制肿瘤细胞增殖,或诱导凋亡、分化等,针对痰瘀的治疗能够达到调控细胞凋亡、增殖等信号,从而清除“恶气”起到抑癌效果。因此,“恶气”作为痰瘀等毒邪和肝脏细胞间的信息传递者,决定着肝细胞的发展方向,是肝癌发生的关键动力。痰瘀与“恶气”密切相关,痰瘀是“恶气”的基础,恶气是痰瘀致癌的表达方式。针对肿瘤细胞信号传导干预方式的研究,将作为抗癌治疗的重要手段和研究对象。