积雪草的研究现状

中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2008)02-0088-04

积雪草属(Centella)植物，全世界约有20种,主要分布于南北半球热带和亚热带地区,主产于南非、印度、斯里兰卡、马来西亚、印度尼西亚、澳大利亚,日本亦有分布。我国仅产积雪草1 种,广布于华东、华南、中南及西南诸地区海拔2 000 m 以下的山下路旁、沟边、田边、草地等肥沃阴湿处。

《中国药典》收载的常用中药积雪草又称落得打、崩大碗、半边钱, 为伞形科积雪草属植物积雪草(Centella asiatica L.Urban) 的干燥全草。积雪草性寒,味苦、辛,具有清热利湿、解毒消肿之功效。临床上用于跌打损伤、传染性肝炎、流行性脑脊髓膜炎等，所含的积雪草苷(asiaticoside) 用于皮肤病和创伤、肾衰竭等的治疗。当前，国内外对积雪草进行了广泛的研究，作者对近年来的研究作一综述。

1 药材性状

干燥全草多皱缩成团。根呈圆柱形,直径0.8～1.5 mm ,表面灰黄色至黄褐色。匍匐茎细长弯曲,直径1.5～2 mm ,黄棕色,有细纵皱纹,节上长着生须状根和根茎。根茎长1～2 cm ,直径2～3 mm。叶片多皱缩、破碎,完整者展平后呈近圆形或肾形,直径1～4 cm ,灰绿色,边缘有钝齿。叶柄长2～7 cm ,常扭曲。伞形花序腋生,短小。双悬果扁圆形,有明显隆起的纵棱及细网纹,果梗长0.8～1.3 cm ,气微,味淡［1］。

2 化学成分

2.1 三萜类

积雪草主要含三萜皂苷如积雪草苷（asiaticoside） 、羟基积雪草苷(madecassoside)、波热米苷（brahminoside） 、参枯尼苷（thankuniside）、异参枯尼苷（isothankuniside）等，它们均为五环三萜皂苷，积雪草中还含有游离三萜酸，如积雪草酸（asiatic acid）、羟基积雪草酸(brahmic acid)、波热米酸(brahmic acid)、马达积雪草酸(madastic acid)等。

近来又发现5个三萜皂苷［2］。

Matsuda等在研究斯里兰卡积雪草的化学成分时，又发现了3种新三萜类：羟基积雪草酸28-O-β-D吡喃葡糖基（16）-β-D-吡喃葡糖苷(命名为积雪草皂苷B)；28-O-α-L-吡喃鼠李糖基-（14）-β-D-吡喃葡糖基（16）-β-D-吡喃葡糖苷(命名为积雪草皂苷C)；3β，6β，23-三羟基齐墩果-12-烯-28酸28-O-α-L-吡喃鼠李糖基-（14）-β-D-吡喃葡糖基-（16）-β-D-吡喃葡糖苷(命名为积雪草皂苷D)［3］。我国学者何明芳等［4］又从积雪草中分离得到了胡萝卜苷(dauco sterol )香草酸(vanillic acid )。张蕾磊等［5］最近又发现了积雪草二糖苷这一新化合物，经鉴别结构为：2α,3β,23-三羟基齐墩果-12-烯-28-酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖基-(16) -β-D -吡喃葡萄糖酯。

2.2 多炔烯烃类

1973年德国Schulte等从积雪草的地下部分分离到14种多炔烯化合物，并对其中5种做了结构鉴定，分别是：C16H21O2、C19H27O4、C19H27O4、C17H21O3和C15H20O2。1975年，Bohlman等又从积雪草中分离得到2种多炔烯烃，分子式分别为：C19H28O3和C17H24O。

2.3 挥发油类

秦路平等［6］应用GC-MS 分析,从积雪草中鉴定了45 个长链的挥发油类成分，其中含量较高的有石竹烯(caryophy-llene)、法呢烯(farnesol)、榄香烯(elemene)和长叶烯(longifolene)等。

2.4 其它

积雪草中还含有氨基酸、黄酮醇、脂肪酸、生物碱、甾醇、糖、鞣质和多元酚成分，内含消旋肌醇、积雪草糖、蜡 、胡萝卜烃类、 叶绿素、 山奈酚 、槲皮素 、葡萄糖及鼠李糖的黄酮苷［7］。

3 药理作用

3.1 抑制瘢痕增生作用

积雪草苷是从中药积雪草中提取的主要单体成分，研究发现它具有抑制成纤维细胞增殖的作用，积雪草苷通过降低促进瘢痕增生的TGF-β1mRNA的表达和增加抑制瘢痕增生的TGF-β3mRNA的表达，从而引起金属基质蛋白酶抑制物（TIMPS）表达明显减少，MMPS/TIMPS相对比例增加，达到促进I型胶原降解，减轻瘢痕增生的作用［8］。另有研究发现，积雪草苷抑制瘢痕增生，也通过增加抑制性R-Smads转导信号的Smad 7的表达，抑制TGF-β的病理作用，使成纤维细胞增殖受阻而发挥作用［9］。并且，积雪草苷能明显影响成纤维细胞的超微结构，对粗面内质网结构有直接作用，从而抑制胶原蛋白的合成，阻止瘢痕发生和发展，并呈量效关系；积雪草苷能有效促进CyclinB1和PCNA的表达，使细胞周期的S期和G2期明显提前，从而加快细胞增殖，促进创面愈合［10］。而且体外研究结果发现积雪草苷可干扰成纤维细胞的DNA合成，从而抑制瘢痕增生［11］ 。

3.2 抗抑郁作用

积雪草制剂对改善焦虑症状亦有良好效果。张中启等［12］发现，积雪草的3种提取物均以剂量依赖性的方式显著抑制小鼠体外单胺氧化酶A的活性,其中以50%醇提物抑制效果最佳,在剂量50μg/μL时,抑制程度与抗抑郁剂吗氯贝胺5 μg/μL相当,抑制率达80%。可能机制：羟基积雪草苷能不同程度地抑制大鼠皮质海马下丘脑MAO-A的活性，增加胺类神经递质的浓度，可应用于抗抑郁的治疗［13］。在强迫游泳模型中，积雪草苷通过改善抑郁模型小鼠脑内氨基酸类递质的失调，增加兴奋性氨基酸/抑制性氨基酸的比值，减少小鼠强迫游泳不动时间，提高小鼠的兴奋性，显示了对强迫游泳所致抑郁倾向的对抗作用［14］。

另一研究结果显示，情感性疾病与应激所致神经内分泌功能的紊乱有密切关系，下丘脑-垂体-甲状腺轴异常与原发性精神障碍有关，并且抑郁患者有ACTH和皮质类固醇分泌的异常［15］，在长期未预知应激刺激致大鼠抑郁症模型中，积雪草苷具有改善抑郁大鼠已紊乱的下丘脑-垂体-肾上腺皮质和下丘脑-垂体-甲状腺轴的作用，提高机体对各种非特异性刺激的抵抗力，避免过度应激所致机体下丘脑-垂体-肾上腺皮质和下丘脑-垂体-甲状腺轴等调节功能紊乱而发挥抗抑郁作用［16］。

对积雪草挥发油抗抑郁的初步研究表明，积雪草挥发油对利舍平引起的大鼠眼睑下垂和体温下降具有明显的拮抗作用；可明显缩短点刺激小鼠角膜引起的最长持续不动状态时间，具抗抑郁作用［6］。

3.3 抗肾间质纤维化作用

在由阿霉素诱导的小鼠局灶硬化性肾小球肾炎模型中，观察到复方积雪草能抑制PDGF-α 、PDGF-β、PDGF受体、VEGF mRNA的表达；抑制IL-9 、IL-7R2受体以及MIP等因子的mRNA的表达；经复方积雪草的刺激后，肾组织中癌基因c-Myc、jun等表达被抑制，证明复方积雪草具有抗肾纤维化作用，可能通过调控多种细胞因子来实现［17］。另外，复方积雪草能明显抑制Ang II刺激的系膜细胞增殖及系膜基质增殖，阻止系膜细胞由G1期进入S期，抑制人肾成纤维细胞增殖，并促进其凋亡，具有明显抗纤维化作用，并可减少ECM的积聚，从而延缓肾病的进展［18］。利用血清药理学方法，观察积雪草对Ang II刺激球系膜细胞的影响 ，发现积雪草含药血清对导致肾小球硬化的关键纤维化因子TGF-β1（TGF-β1 能刺激ECM 蛋白基因的表达,抑制多种ECM降解酶的合成,增加ECM受体的表达）有明显的抑制作用，从而抑制ECM基因表达，延缓慢性肾病进展［19］。 积雪草、大黄素合剂能通过抑制炎性细胞因子TNF-α，下调系膜细胞的C3mRNA及蛋白表达水平，防止肾局部C3过度产生，减轻局部免疫反应，具有保护肾功能、延缓肾病进展的作用［20］。积雪草提取物对Ang II刺激下的系膜细胞增殖和Ca2+水平有抑制和降低作用，证明积雪草提取物可能通过降低系膜细胞内Ca2+水平，从而达到抑制系膜细胞增殖的目的，延缓肾病发展［21］。

3.4 抗乳腺增生作用

积雪草苷能调节丘脑-垂体-卵巢性腺轴的内分泌失调,降低血清E2、提高血清P浓度，降低E2/P比值, 显著降低实验性乳腺增生程度,减少乳腺增生的发生率［22］。另外,积雪草苷可能直接作用于乳腺导管上皮细胞和乳腺小叶细胞,使乳腺增生受阻和增生退变萎缩［23］，积雪草苷有望成为治疗和预防乳腺增生的选择药物。

3.5 抗肿瘤作用

有关研究发现，积雪草苷对体外培养的L929细胞（小鼠成纤维细胞株）和CNE细胞（人鼻咽癌高分化上皮细胞株）增殖有抑制作用，对移植S180（移植肉瘤）小鼠的增殖也有抑制作用，同时能提高荷S180小鼠的存活时间，结果初步表明，积雪草苷具有抗肿瘤活性［24］。

在抗肿瘤方面，积雪草提取物在体外能抑制肿瘤细胞的增殖，而对正常的淋巴细胞无影响，在体内能抑制小鼠移植瘤的生长，并延长荷瘤小鼠的生存期，积雪草提取物还能抑制DNA合成，高浓度的积雪草苷可与低浓度的长春新碱产生协同作用，从而减轻长春新碱的毒副作用，可作为生化调节剂应用于肿瘤治疗。可能机制：在凋亡出现的早期，即可显著提高细胞内Ca2+浓度，降低线粒体膜电位，从而影响细胞线粒体功能。这可能是积雪草苷作用于凋亡通路上的关键，从而增加了细胞对抗肿瘤药物诱导凋亡的敏感性，与长春新碱产生协同作用［25］。

3.6 抗溃疡作用

动物实验证实，积雪草煎剂能减少幽门结扎模型的溃疡与应激性溃疡的面积,但不减少幽门结扎大鼠胃液分泌,积雪草提取物对乙醇所致胃黏膜损伤具有预防作用；对乙酸烧勺胃溃疡横型具有治疗作用; 积雪草提取物可明显减低PAF（血小板活化因子）所致的血管通透性增加，降低髓过氧化物酶(MPO) 、丙二醛(MDA) 、 IL-8 的产生，增加胃黏膜细胞的成活率，从而保护胃黏膜,降低溃疡的发生率［26］。另外,积雪草总苷对由二甲苯所致小鼠肿胀也有很强的抑制作用,证明积雪草总苷也有很强的抗炎作用［27］。

3.7 其它作用

采用小鼠灌胃长期给药方法建立拟痴呆模型，小鼠空间学习记忆能力下降，脑内MAO-A活性增加，给予羟基积雪草苷后小鼠学习记忆能力明显改善，这主要与抑制MAO活性有关，也可能与积雪草苷类提取物具有抗炎、抗氧化应激损伤作用关系更大，有必要对此作深入研究［28］。

4 临床应用

4.1 皮肤烧伤

崔文华等［29］以267例浅II度~ 深I度烧伤患者为治疗对象，分别应用自制积雪草中药烧伤膏及0.25%的碘伏治疗，进行疗效比较。临床观察发现，中药烧伤膏止痛快、创面渗出少、愈合周期短、瘢痕形成率低，治疗效果优于西药。何国等［30］利用积雪草苷内服加外用的方法治疗烧伤性瘢痕,结果发现，口服与外用相结合的治疗组在给药后3～5 d 后即明显感到疼痛、瘙痒症状减轻,单纯应用积雪草苷口服的治疗组在1～2 wk出现上述症状，可见积雪草苷对烧伤性瘢痕有明显的抑制作用。赵亮等［31］将75例瘢痕疙瘩患者随机分成使用积雪草苷的高剂量组、低剂量组以及使用安慰剂的对照组进行研究，结果所有患者手术切口均甲级愈合，使用积雪草苷的治疗组75例患者痊愈率为33.3%，有效率为86.7%。 对照组31例患者的痊愈率为12.9 %，有效率为48.4%，说明手术、放射结合积雪草苷片治疗瘢痕疙瘩效果可靠，且无明显的副作用。苏州等［32］利用积雪草苷乳膏治疗激光术后面部皮损患者中, 随机分为治疗组和对照组各51例, 患者行激光术后, 治疗组创面每日先用碘伏(0.15 g/L ) 消毒, 然后于创面涂积雪草苷乳膏，对照组创面仅用碘伏(0.15 g/L ) 消毒，两组均保持创面清洁, 直至创面愈合。结果治疗组创面愈合时间明显短于对照组，并且创面积也小于对照组。

4.2 慢性肾功能衰竭

张彬等［33］在积雪排毒汤治疗慢性肾功能衰竭(chronic renal failure , CRF) 的临床研究中， 选取CRF 患者66 例, 随机分为两组,治疗组给予积雪排毒汤煎剂口服治疗, 对照组给予爱西特片口服治疗, 疗程为1月。治疗前后分别检测血清肌酐(serum creatinine , Scr), 血尿素氮(blood urea nitrogen , BUN)水平。结果治疗组总有效率明显优于对照组，积雪排毒汤治疗CRF比爱西特片疗效更佳,能有效降低Scr,降低BUN方面的疗效与爱西特片相似。蔡浔远等［34］使用复方益肾祛毒中药外敷治疗慢性肾衰竭患者30例治疗后血BUN、Scr 、UA 值明显降低,且以Scr降低最显著,尿量增加显著,显效10 例(33.33 %) 、有效16 例( 53.34 %)、无效4 例( 13.33 %) , 总有效率达86.17% ,表明该疗法可改善患者肾功能。

5 结语

积雪草为我国常用中药,印度等一些亚州国家和地区也在广泛应用,国内外专家、学者已经对其进行了广泛的研究,发现其具有较强的药理活性和较为广泛的药理作用,为更好地应用积雪草打下了坚实的基础。

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(收稿日期：2007-07-06)