积雪草苷药理作用及其机制的研究进展

摘要：积雪草苷是传统中药积雪草中主要的活性成分，现代药理学研究证实其具有抗肿瘤、抗静脉机能不全、抗溃疡、促创伤愈合、抗抑郁、以及恢复神经功能等多种药理活性，同时还显现出在心血管、免疫调节、抗炎、抗病毒等方面的药理作用，临床应用表明了确实的疗效。对积雪草苷丰富的药理作用及其作用机制进行综述。

关键词：积雪草苷；药理作用；作用机制；研究进展

中图分类号：R285

文献标识码：A　文章编号：1673－7717(2008)01－0215－04

积雪草(Centella asiatica)为伞形科积雪草属植物，作为传统药用植物在我国有着悠久的历史以及广泛的应用，成分多为三萜类化合物，其中积雪草苷(asiatieoside，AT)以其药理活性丰富，临床作用广泛，成为积雪草中的主要活性成分，应用前景大，极具有开发价值。近年来，大量的研究证实AT具有抗肿瘤、抗静脉机能不全、抗溃疡、促创伤愈合、抗抑郁以及恢复神经功能等多种药理活性，同时还显现出在心血管、免疫调节、抗炎、抗病毒等方面的药理作用。本文就近年来对AT进行的丰富药理作用及其作用机制研究进行了综述。

1　抗肿瘤作用

肿瘤是现代人类生命和生活质量的一大杀手，研究证明AT对多种癌细胞都有明显的药理作用，且机制多样。

1.1　抑制肿瘤细胞异常增殖并且协同增强长春新碱等抗肿瘤药物的活性MTT法测定AT对几种癌细胞株增殖抑制作用的研究结果显示，在亚细胞毒性浓度下，AT使B细胞淋巴瘤磷酸化水平高于正常细胞，因而对肿瘤细胞的增殖呈抑制性效果，专一性很强，并且在这一抑制过程中，出现一种新的活性细胞蛋白酶，说明其中很可能存在着一种全新的抑制机制。AT和长春新碱联合用药表现出了强烈的协同效应，联合用药所产生的抗肿瘤效果比单纯使用长春新碱或AT的作用都强。

1.2　诱导癌细胞凋亡发挥抗肿瘤作用　研究发现，AT能够降低人黑色素瘤细胞SK－MEL－2成活力，能在特定时期和特定计量下诱导其凋亡。同时，AT能明显增加细胞内活性氧浓度，提高Bax在细胞内的表达，以剂量依赖性的方式诱导激活细胞凋亡蛋白酶活性。值得注意的是，AT并不提高存在于SK－MEL－2细胞突变体中的p53核内蛋白的水平。这些结果表明，AT诱导细胞死亡是通过ROS增殖介导的，改变Bax/Bcl－2的比例和半胱天冬酶的活性，并不依赖p－53，在人类皮肤癌临床治疗中显示了良好的前景。

1.3　阻断肿瘤细胞DNA合成以发挥抗肿瘤作用　AT对氧化偶氮甲烷诱导产生的变体小囊病灶(ACF)和F344雄性小鼠肠肿瘤的抑制作用机制研究表明，大肠癌早期ACF的数量显著降低，而甲基化的DNA加和物浓度没有降低，而在之后一阶段，伴随着ACF的降低，5－溴代－2－脱氧尿苷标记物也降低并且增加了结肠黏膜细胞的凋亡。在一次性给予AT(10mg/kg体重)的情况下。小肠腺癌的新生细胞的发病率和新生肿瘤的尺寸比单独给予氧化偶氮甲烷要小，且具有显著性的差异(P

AT丰富的抗肿瘤药理作用及其机制随着研究的深入，越来越显示出一条新颖的途径，相信随着研究的深入，会有更加可喜的前景。

2　抗静脉机能不全

慢性静脉功能不全(CVI)是静脉血流量不足导致的常见疾病，通常发生在下肢，可引起多种不适，如下肢疼痛、瘙痒、疲劳且患者还经常伴有浮肿和溃疡。AT对慢性静脉功能不全有明显的治疗效果。口服10－15天后，浮肿的现象就有了明显改善，下肢肿胀感、沉重感、痉挛、疼痛、下肢肿胀和皮肤色素沉着及溃疡形成等其他一些临床症状也获得了好转，且副作用很轻微，安全有效。口服给与AT还能改善微循环，疏通毛细血管，降低血管紧张度，强化血管周围结缔组织，延长病发时间，缓解疼痛以及减少静脉曲张和痔疮的合并症。经药理学实验表明，通过改善微循环系统，高血压和静脉微血管病症状能够得到明显的改善，并且没有发现副作用。为了进一步研究AT在改善糖尿病性微血管病的微循环缺陷方面的机制，Incandela等设计了一组对照实验。将患者分为兼患有糖尿病性微血管病并伴有神经病变和水肿的；只患有微血管病而没有神经病变的；以及健康受试者，并随机分成治疗组和对照组，以多普勒激光和毛细管滤过作用为指标。治疗组给予AT，对照组服用相似的片剂。治疗过程中耐药性良好，无副作用。在患有神经病变的两组，观测到RF和RAS值显著性降低(P

3　抗溃疡作用

不同剂量的AT(5－10mg/kg体重)灌胃给与醋酸诱导的胃溃疡小鼠药理模型的追踪性研究表明，AT在治疗胃溃疡过程中对诱生型一氧化氮合酶(iNOS)的表达和活性起抑制性作用，在第3、7天发现溃疡面不断减小，并伴有在溃疡组织髓过氧化物酶活性降低，同时还能促进上皮细胞增殖和血管的生成。基本的成纤维细胞生长因子的表达，是一个重要的血管生成的因素，也在AT的治疗下得到了正调节。这些结果进一步证明了AT的抗溃疡作用。离体胃腔模型的胃跨膜电位差(PD)在应用50％乙醇刺激后降低，而AT能促进胃黏膜的恢复。在给予酒精之前，灌胃给药AT就能够明显抑制胃黏膜损伤的发生(减少58％－82％)并且剂量依赖性地降低胃黏膜髓过氧化物酶(MPO)活性。这些结果表明，AT能通过加强胃黏膜屏障作用以及降低自由基损伤效应来防治胃溃疡。目前的研究结论显示，AT对由于酒精、阿斯匹林、冷刺激、压力和幽门结扎引起的胃溃疡都有疗效。口服给药每天两次，每次200～ 600mg/kg体重，共5天，效果明显优于硫糖铝(相同剂量)，其对胃酸蛋白分泌作用较小，但大剂量能显著增加胃液黏蛋白分泌和黏膜细胞糖蛋白，减少胃壁细胞脱落，强化黏膜

屏障。中国和印度广泛在临床上应用AT于胃溃疡治疗，具有很广阔的现实意义。

4　促创伤愈合作用

以AT逐步增加剂量法(TECA)治疗创伤在欧洲已经有几百年的历史了。试验显示，用不锈钢插入小鼠皮下造成伤口，连续注射AT，在第7、14、2l、28天收集其创伤处细胞进行生物化学检查或者是组织学检查，结果表明，细胞干重、DNA表达、总蛋白质，胶原质和糖醛酸含量都有增加。AT能够以低剂量刺激胶原化合物生长，对葡萄糖胺聚糖生长也有促进作用，通过诱导细胞周期加快，促进人类真皮成纤维细胞中胶原组织的生成。AT对创伤的疗效引发了对其在分子和基因表达水平上的作用机制的研究：cDNA微点阵技术研究表明，在离体培养下给予30μg/mL，人类真皮成纤维细胞的基因表达外形的改变具有显著性，基因外形、mRNA、蛋白质产生都有明显的相关性，而且细胞抗氧化水平的提高，也能促进胶原组织和血管的生成。目前的研究显示AT能够在治疗的最初时期诱导增加抗氧化物的含量，这是其在治疗过程中起作用的重要原因。

5　抗抑郁作用

研究表明AT作为积雪草中最主要的抗焦虑活性药效物质，还有值得深入研究的方面。为了研究其抗抑郁作用机制，将小鼠随机的分成对照组、模型组和治疗组，灌胃给与不同剂量的AT，在固定时间通过强制性游泳耐力实验，用荧光光谱测量血清中的肾上腺酮水平，用电化学监测器HPLC进行测定单胺类神经递质的含量及其在大脑皮层的－代谢产物等。结果显示，积雪草苷显著地降低了血清中肾上腺酮的水平，而增加了5－HT、NE以及DA的含量。在小鼠的大脑中均监测到了它们的代谢产物5－HIAA以及MHPG的增量表达。从中，可以得出一定的结论：AT的抗抑郁作用是基于HPA的功能以及增加了单胺类神经递质的含量，5－HT失调性的降低，进一步证实了AT的抗抑郁活性。

6　恢复神经功能

在印度草药医学中。AT早已经被用作神经滋补品服用。口服可以加速神经再生，有体外增加轴突伸长的作用。轴突的再生对于受损的神经功能的恢复有至关重要的作用。据研究显示，在神经细胞生长因子存在下，AT在100mg/kg体重时，就能引出人SH－SYSY细胞轴突显著增长。在雄性Wistar大鼠的饮水中加入AT(每天300～330mg/kg)，与对照组相比证明轴突生长加速而且功能得到迅速恢复。这一显著性的作用必将能为临床提供很有意义的指导。

7　其它药理功能

7.1　心血管方面的作用　①增强心肌氧化应激作用：阿霉素进行多重治疗时容易导致心肌病和充血性心力衰竭，通过口服灌胃给与AT能显著增加氧化应激和缺乏抗氧化作用，能起到显著地改善作用。研究表明，在阿霉素2.5mg/kg体重给药而造成的小鼠心肌缺血性损伤药理模型中。灌胃AT(200 mg/kg体重)就可对心肌起明显的保护作用，血浆中的标识酶(乳酸脱氢酶、肌酸磷酸激酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶)在抗氧化物酶的上较阿霉素引发的损伤模型具有显著性差异(P

7.2　免疫调节功能　人外周血单核细胞(PBMCs)培养模型中，AT能够明显的增加IL－2和TNF－alpha的生成，用AT(100mg/kg体重)处理的BALB/c小鼠对初级和次级BSA都表现出较高的应答反应。目前的研究显示AT的免疫调节活性与非特异细胞和体液免疫反应相关。在5种剂量下，碳清除法、抗体滴定法和环磷酰胺免疫抑制法实验结果均显示。AT可以显著增加吞噬细胞指数和白细胞数目，呈现剂量依赖性。

7.3　抗炎作用　活性巨嗜细胞产生的一氧化氮(NO)在炎症过程和抗炎过程中都起着重要作用。研究表明AT主要通过抑制肿瘤坏死因子，从而显著性降低巨噬细胞所产生的一氧化氮(NO)，以致炎症的恶化，促进组织细胞形态学生的改善以及器官恢复。

7.4　抗病毒作用　因具有细胞内抗单纯性疱疹病毒(HSV)的活性，AT被用于治疗疱疹病毒感染。利用流式细胞检测分析简单疱疹病毒感染的非洲绿猴肾异倍体细胞模型的特异性抗原实验中，AT可同时抑制HSV－2和HSV－1两种病毒类型的活性，显示了临床的治疗意义。

此外，AT还具有益智、抗癫痫、抗阿耳海默氏病、以及辅助牙周治疗等多方面药理作用，这些丰富的药理活性以及其作用机制的深入研究必将为AT的广泛应用奠定基础。