尼妥珠单抗联合顺铂同步放化疗治疗中晚期鼻咽癌的临床效果

[摘要] 目的 评价尼妥珠单抗与顺铂同步放化疗治疗中晚期鼻咽癌的临床效果。 方法 根据治疗方法的不同，将2011年1月～2013年1月在西安交通大学第一附属医院就诊的66例中晚期鼻咽癌患者分为两组，对照组33例采用顺铂同步放化疗治疗，观察组33例采用尼妥珠单抗联合顺铂同步放化疗治疗，比较两组的疗效。 结果 观察组与对照组的总有效率分别为84.85%、60.61%，差异有高度统计学意义（P < 0.01）；观察组红细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、骨髓抑制、皮肤反应、放射性口腔黏膜炎、消化道反应、心电图异常、发热及其他不良反应发生率均明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。观察组中位进展期为（6.4±0.4）个月，中位生存期为（14.6±1.8）个月，对照组分别为（4.2±0.6）、（11.1±1.5）个月，观察组中位进展期及中位生存期均明显长于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。 结论 尼妥珠单抗联合顺铂同步放化治疗中晚期鼻咽癌患者可显著提高治疗效果，且不良反应少，安全性较高，值得临床推广应用。

[关键词] 尼妥珠单抗；顺铂；放化疗；中晚期鼻咽癌；临床效果

[中图分类号] R739.63 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）01（c）-0118-04

Clinical effect of Nimotuzumab combined with Cisplatin concurrent che-moradiotherapy in the treatment of advanced nasopharyngeal carcinoma

CHEN Yangjing QUAN Fang WANG Lingu LI Honghui

Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery， the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University， Shaanxi Province， Xi'an 710061， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical effect of Nimotuzumab combined with Cisplatin concurrent chemoradiotherapy in the treatment of advanced nasopharyngeal carcinoma. Methods According to different treating methods， 66 cases of patients with advanced nasopharyngeal carcinoma treated in the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University from January 2011 to January 2013 were assigned into two groups. 33 cases in the control group received Cisplatin concurrent chemoradiotherapy treatment， while 33 cases in the observation group received Nimotuzumab combined with Cisplatin concurrent chemoradiotherapy. The efficacy of the two groups was compared. Results The total effective rate of observation group and control group was 84.85%， 60.61% respectively， the difference was highly statistically significant （P < 0.01）. The incidence of adverse reactions such as red blood cells decrease， thrombocytopenia， neutropenia， myelosuppression， skin reactions， radiation-induced oral mucositis， gastrointestinal reactions， electrocardiogram abnormalities， fever and others in the observation group was all significantly lower than those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05 or P < 0.01）. The progression-free survival （PFS） of observation group was （6.4±0.4） months， and the median survival time （MST） was （14.6±1.8） months. For control group， the PFS was （4.2±0.6） months， and the MST was （11.1±1.5） months. The PFS and MST of observation group was obviously longer than those of control group （P < 0.01）. Conclusion Nimotuzumab combined with Cisplatin concurrent chemoradiotherapy in the treatment of advanced nasopharyngeal carcinoma can improve clinical effects significantly， with few side effects and high safety， which is worthy of clinical application.

[Key words] Nimotuzumab； Cisplatin； Chemoradiotherapy； Advanced nasopharyngeal carcinoma； Clinical effect

鼻咽癌属于恶性肿瘤的一种，该病具有较高的发病率，且可对周围邻近器官造成直接影响，临床治疗难度大，患者病死率高，对患者健康及生命安全的威胁性极大[1]。多数患者因早期无显著表现，故而极易延迟就诊，使得病情发展至中晚期[2-4]。临床上多采用放疗及化疗方式对中晚期鼻咽癌患者实施治疗。本研究采用不同治疗方式对66例中晚期鼻咽癌患者实施治疗，效果显著，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年1月～2013年1月在西安交通大学第一附属医院就诊的66例中晚期鼻咽癌患者进行研究，66例患者全部经鼻咽镜活检病理确诊。根据治疗方法的不同将66例中晚期鼻咽癌患者分为两组，观察组33例患者中男18例，女15例；年龄30～75岁，平均（45.6±5.3）岁；其中局部晚期鼻咽癌19例，转移鼻咽癌14例；初次治疗者17例，复发者16例；鼻咽癌分期，Ⅲ期24例，Ⅳ期9例；原位癌7例，鳞状细胞癌8例，未分化癌18例。对照组33例患者中男19例，女14例；年龄31～76岁，平均（44.9±6.1）岁；其中局部晚期鼻咽癌18例，转移鼻咽癌15例；初次治疗者20例，复发者13例；鼻咽癌分期，Ⅲ期25例，Ⅳ期8例；原位癌6例，鳞状细胞癌10例，未分化癌17例。两组患者性别、年龄及病情等一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

所有患者均符合中国抗癌协会1989年制订的《鼻咽癌细胞学诊断分级及标准》中关于中晚期鼻咽癌的诊断标准，Ⅲ期患者见可疑癌细胞，即涂片可见明显异型性细胞，或个别细胞核浆倒置现象；Ⅳ期患者则可见癌细胞[2]。

1.3 纳入标准

①经病理性检查明确诊断为鼻咽癌。②患者KPS评分≥80分。③无化疗禁忌证，入院查胸部X线片、腹部B超、骨扫描检查等提示未有远处转移，血常规、肝肾功能、凝血功能正常，心电图正常。④预计生存期均>6个月。⑤均自愿参与本次研究，并签署知情同意书。

1.4 治疗方法

对照组：所有患者均采用物理疗法与化学疗法联合治疗的方式进行，物理疗法为调强适形放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT），具体为：取患者仰卧位，利用调强靶区覆盖淋巴引流去及原发灶，于螺旋CT模拟定位机下进行扫面，扫描范围为锁骨投下3 cm至头顶部位，层厚为3 mm，通过网络将CT扫描影像学资料传输至计划系统，以定位所得靶区为依据对高危靶区及低危靶区进行定位，其中高危靶区主要指原发灶外扩5～10 cm，包括鼻咽黏膜；原发肿瘤周围组织定义为低位靶区，包括鼻咽腔、咽旁间隙、鼻腔后1/3、翼腭窝、颅底、部分颈椎、部分后组筛窦等。高危及低危靶区分别给予78 Gy及60 Gy放射剂量治疗，分30次进行治疗。患者采用顺铂同步放化疗治疗，放疗开始时、第4周、第7周采用顺铂（南京制药厂有限公司，国药准字H20030675，20 mg：20 mL/瓶）+亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32022389，5 mg）+5-氟尿嘧啶（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020177）方案进行，以21 d为1个周期，连续化疗4个疗程，其中顺铂+亚叶酸钙200 mg/m2，5-氟尿嘧啶500 mg/m2，第1～5天。化疗之前半小时常规给予止吐药物预防。

观察组：患者则采用尼妥珠单抗联合顺铂同步放化疗，即在对照组治疗的基础上同时加尼妥珠单抗治疗，在放疗第1天开始给予患者尼妥珠单抗（百泰生物药业有限公司，国药准字S20080001，50 mg：10 mL）治疗，将200 mg尼妥珠单抗溶于250 mL生理盐水中，并给予患者静脉滴注处理，输液时间应≥1 h，放疗期间每周1次，连续治疗6～7周，每次使用之前给予西咪替丁（重庆青阳药业有限公司，国药准字H50020 667，规格：0.2 g/片）治疗，0.2 g/次，4次/d；并给予患者地塞米松（广东南国药业有限公司，国药准字H44024618，0.75 mg）预防过敏反应，0.75 mg/次，4次/d。

1.5 观察指标

观察比较两组临床效果及不良反应发生情况，治疗后进行为期2年的随访，比较两组中位进展期及中位生存期。

1.6 疗效判定标准

按照世界卫生组织（WHO）实体瘤近期疗效评定标准，分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展，其中完全缓解：治疗后临床症状及病灶完全消失；部分缓解：治疗后患者临床症状及体征显著改善，肿瘤病灶缩小程度大于30%；稳定：治疗后症状及体征所有改善，但病灶缩小程度未达到30%；进展：治疗后临床症状及体征较治疗前严重，病灶增大或出现新病灶。总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。不良反应根据WHO关于抗癌药物毒性反应评定标准进行评价[5-7]。

1.7 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件处理，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率为84.85%，对照组总有效率为60.61%，组间比较差异有高度统计学意义（χ2=8.36，P < 0.01）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

注：与对照组比较，*P < 0.01

2.2 两组中位进展期及中位生存期比较

观察组中位进展期及中位生存期均明显优于对照组，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）。见表2。

表2 两组中位进展期及中位生存期比较（个月，x±s）

2.3 两组不良反应发生情况比较

治疗期间两组患者不良反应发生情况比较差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。见表3。

3 讨论

鼻咽癌是临床耳鼻咽喉科较为常见的一种疾病，属于恶性肿瘤的一种，其多发生在鼻咽顶部及侧壁[8]。在我国的发病率较高，据统计，我国鼻咽癌的发病率占据了全世界鼻咽癌患者的80%左右[9]。鼻咽癌患者多伴有鼻塞、耳闷堵感、复视、涕中带血、头痛、听力下降等症状，不仅会给患者的身体健康及正常生活、工作造成影响，严重时甚至会夺取患者的生命[10]。现阶段临床上尚未明确鼻咽癌的发病机制，通常认为遗传、病毒感染、环境因素等都是导致鼻咽癌发生的常见因素。因鼻咽癌的发病部位多为鼻咽顶部及侧壁，其结构相对较为复杂，解剖位置较为特殊，这也就在很大程度上增加了手术治疗的难度[11]。然而研究显示绝大部分鼻咽癌患者对放射治疗具有较好的敏感性[12]。故而，临床上逐渐将放射治疗应用于鼻咽癌的治疗中，并逐渐发展为鼻咽癌治疗的首选方式。

采用单纯放疗方式对鼻咽癌患者进行治疗虽可取得一定的效果，但效果并未达到理想状态，其生存率通常在40%～70%之间[13]，尤其是中晚期患者，其生存率更低，5年生存率仅在20%左右[14]。而采用联合化疗治疗后其疗效则可显著提高。但给予鼻咽癌患者联合放化疗治疗也难以确保所有患者均能得到有效的治疗，仍有部分患者会发生鼻咽或颈部淋巴结复发现象，特别是中晚期鼻咽癌患者更易发生复发现象[15]，但是患者治疗的毒副作用也增多。随着医疗研究的深入及发展，肿瘤靶向治疗方式逐渐在中晚期鼻咽癌患者的治疗中得到应用。该治疗方式主要是指通过特定的药物对肿瘤生长或转移中的关键分子进行干扰，进而达到治疗效果的一种治疗方式[16]。肿瘤靶向治疗主要作用于肿瘤特异性分子，故而其临床效果更加显著。

尼妥珠单抗是临床上较为常用的一种表皮特异性因子受体抑制剂，该药的抗肿瘤效果较为显著，其可准确发现表位与单克隆抗体西妥昔单抗结合位点重叠，从而能阻止表皮生长因子与受体的结合，并且有利于对酪氨酸激酶活性进行抑制，可促进表皮生长因子内化，能够对血管生长因子的合成现象进行抑制，进而可达到抑制肿瘤血管生长及增加放化疗敏感性的作用[17]，且该药物还具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，可抑制肿瘤细胞增殖、分化，有效增强放化疗疗效[18]。国内外研究显示，尼妥珠单抗对头颈恶性肿瘤[19]、神经胶质瘤[20]、非小细胞肺癌[21]等多种实体肿瘤均有显著的疗效。

表皮生长因子受体在鼻咽癌中的阳性表达率较高，其和鼻咽癌的发生有很大的关联，因而，将表皮特异性因子受体抑制剂尼妥珠单抗应用于鼻咽癌的治疗中可有效地对其表达进行抑制，进而发挥良好的治疗效果。同时，研究显示将尼妥珠单抗和放疗、化疗联合使用可发挥较好的协同作用，并显著增加肿瘤细胞对放射线的敏感度[22-24]。故而，将尼妥珠单抗和放疗、化疗等联合应用于中晚期鼻咽癌的治疗中必将取得较好的效果。本研究结果显示，经尼妥珠单抗联合顺铂同步放化疗治疗后观察组总有效率为84.85%，经顺铂同步放化疗治疗后对照组总有效率为60.61%，两组总有效率比较差异有高度统计学意义（P < 0.01），随访2年，两组中位进展期及中位生存期比较差异有高度统计学意义（P < 0.01），且研究显示采用尼妥珠单抗治疗中晚期鼻咽癌不会增加副作用，该药物自身所引起的副作用多为头晕、皮疹、发热等，给予有效治疗后均可及时改善，不会对治疗造成影响，本研究结果显示治疗期间两组患者不良反应发生情况比较差异均有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。

综上所述，采用尼妥珠单抗联合顺铂同步放化疗对中晚期鼻咽癌患者实施治疗可显著提高治疗效果，且不良反应少，具有较高的安全性，值得临床推广应用。

[参考文献]

[1] 王亚利，马秀龙，任宏涛，等.DNA损伤修复基因与人鼻咽癌细胞辐射耐受CNE-2R细胞的相关性研究[J].西安交通大学学报：医学版，2015，36（2）：174-179.

[2] 丘文泽，黄培钰，施君理，等.调强放疗结合诱导化疗或同期加辅助化疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效比较[J].中国肿瘤临床，2015，42（4）：231-235.

[3] 陈建军，刘世喜，李启军，等.塞来昔布与顺铂联合应用抑制顺铂耐药性鼻咽癌细胞的生长并诱导其凋亡[J].细胞与分子免疫学杂志，2015，31（2）：203-206，211.

[4] 卢志文，黄树明，卢光，等.诱导化疗联合放疗治疗中晚期鼻咽癌42例的疗效[J].广东医学，2013，34（6）：917-919.

[5] 杨群英，沈冬，赛克，等.尼妥珠单抗联合化疗治疗恶性胶质瘤[J].中华肿瘤杂志，2011，33（3）：232-235.

[6] Tong HX，Huang H. Clinical observation of synchronou-schemotherapy and radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma [J]. J Mod Oncol，2012，20（11）：2265-2267.

[7] 张天，孙权权，陈嘉荣，等.MicroRNA-451通过靶向RAB14抑制鼻咽癌细胞的生长、侵袭和迁移能力[J].实用医学杂志，2015，31（3）：355-360.

[8] 范育伟，齐立伟，李佳，等.多西他赛联合奈达铂同步调强适形放疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床研究[J].中国肿瘤临床，2014，41（17）：1115-1119.

[9] 陈玉桂，汤日杰.直观弥散加权成像在鼻咽癌MR快速诊断中提高时间效能的价值[J].广东医学，2014，35（13）：2033-2036.

[10] 陈亚琼，周建荣，杨靖.鼻咽癌患者同步放化疗期间的症状群及影响因素研究[J].重庆医科大学学报，2014， 39（12）：1830-1834.

[11] 廖奎，陈华，万梁廷，等.国产图像引导放射治疗系统XGS在鼻咽癌调强放射治疗中的临床应用[J].重庆医学，2014，43（35）：4771-4773.

[12] 陈淑萍，周红桃，蔡俊宏，等.联合基因Survivin、CDK1的shRNAs靶向干扰对鼻咽癌CNE-2细胞增殖的影响[J].基因组学与应用生物学，2014，33（2）：239-247.

[13] 曹卡加，张爱兰，马文娟，等.奈达铂或顺铂联合5-氟尿嘧啶治疗鼻咽癌的随机对照研究[J].中华肿瘤杂志，2011，33（1）：50-52.

[14] 陈瑜，李娇阳，李茂玉，等.不同转移潜能鼻咽癌细胞株的差异膜蛋白质组研究[J].国际病理科学与临床杂志，2012，32（6）：479-487.

[15] 胡波，张新玲，周文营，等.EB病毒gp125蛋白的酵母表达及在鼻咽癌检测中的应用[J].中山大学学报：医学科学版，2014，35（5）：780-785.

[16] 刘艳，曾今诚，梁小泉，等.白细胞介素-35在鼻咽癌患者组织和外周血中的表达及意义[J].广东医学，2014， 35（22）：3533-3535.

[17] 刘丽娜.尼妥珠单抗与吉西他滨联合顺铂化疗方案在晚期胰腺癌治疗中的临床应用价值分析[J].中国现代药物应用，2015，9（7）：127-129.

[18] 卢奕宇，曹洋，杨文，等.芬太尼透皮贴剂联合尼美舒利治疗鼻咽癌放化疗中口腔黏膜损伤疼痛的临床疗效分析[J].肿瘤药学，2012，2（2）：116-119.

[19] 何苗，付岚，陈旭霞，等.巨和粒雾化吸入治疗鼻咽癌放射性口腔炎的疗效观察[J].成都医学院学报，2014，9（4）：431-433.

[20] 方盛华，陈艳贞，王碧荣，等.鼻咽癌骨转移患者的生存危险分层分析研究[J].现代医院，2015，15（3）：29-32.

[21] 张海荣，吴加满，赵余祥，等.鼻咽癌的CT表现及其与颈淋巴结转移的相关性分析[J].中国医药导报，2014， 11（16）：94-96，100.

[22] 杨宁，朱乐攀，谭潭，等.生存素下调多药耐药蛋白增强人鼻咽癌细胞株对紫杉醇敏感性的研究[J].中国医药导报，2014，11（8）：9-13，18.

[23] Sundvall M，Karrila A，Nordberg J，et al. EGFR targetingdrugs in the treatment of head and neck squamous cell carcinoma [J]. Expert Opin Emerg Drugs，2010，15（2）：185-201.

[24] Choi HJ，Sohn JH，Lee CG，et al. A phase Ⅰstudy of nimotuzumabin combination with radiotherapy in stagesⅡB-Ⅳ non-small cell lung cancer unsuitable for radical therapy：Koreanresults [J]. Lung Cancer，2011，71（1）：55-59.

（收稿日期：2015-10-19 本文编辑：张瑜杰）