利妥昔单抗治疗儿童难治性免疫性血小板减少症疗效观察

【摘要】 目的 观察利妥昔单抗治疗儿童难治性免疫性血小板减少症（ITP）的近期疗效。方法 利妥昔单抗375mg/m2，静脉滴注，1次/周，连用4周。结果 治疗起效时间1-6周，总有效率70%（21/30）。显效11例、良效10例、进步2例、无效4例。结论 利妥昔单抗治疗儿童难治性ITP起效快、总有效率较高、不良反应小，可作为儿童难治性ITP有效的治疗方法之一。

【关键词】利妥昔单抗；难治性；免疫性；血小板减少症

【中图分类号】R558.1 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）02-0091-01

ITP是儿童常见病之一，根据患者的病程可分为三型，3月内为急性，3-12月为持续性，超过1年为慢性[1]。儿童ITP多为急性型，通常在3周内可以好转，少数患者持续半年左右好转，但仍有约70%的患儿转为难治性ITP，死亡的危险系数较正常人群增加4.2倍，治疗非常棘手[2]。我们应用利妥昔单抗（Rituximab，商品名：美罗华，罗氏公司生产）取得较理想疗效，现将结果报道如下。

1资料与方法

1.1 一般资料 难治性ITP30例为本院2008年5月～2012年5月住院患者，病史6个月～

4 年，平均16.3月；男童14例，女童16例；年龄0.5～14岁，平均3岁。25例曾应用激素治疗无效，3例曾应用激素和IVIG治疗无效，2例曾应用激素、IVIG，以至切脾治疗无效。30例患者治疗前均有不同程度的皮肤粘膜出血、鼻衄、尿血等症状，治疗前血小板计数3×109/L～44×109/L，平均23×109/L，骨髓巨核细胞计数32～1500个/片，平均260个/片，均可见颗粒巨核细胞增多，产板巨核细胞减少或消失。

1.2 治疗方法 利妥昔单抗 375mg/m2，每周1次，共4周。治疗前马来酸氯苯那敏片0.35mg/kg，布洛芬10mg/kg应用预防过敏反应，输注时心电监护，严密观察不良反应。治疗前应用流式细胞仪查CD20，阳性者应用。

1.3 观察方法 观察临床症状体征，每周查血常规二次，每周查肝功肾功一次。用药疗程结束后，复查CD20。

1.4 疗效标准 参照《血液病诊断及疗效标准》第三版[3]的疗效标标准：① 显效：血小板计数恢复正常，无出血症状，持续3个月以上。维持2年以上无复发者为基本治愈。② 良效：血小板计数升至50×109/L或较原水平上升30×109/L以上，无或基本无出血症状，持续2个月以上。③ 进步：血小板计数有所上升，出血症状改善，持续2周以上。④ 无效：血小板计数及出血症状无改善或恶化。

2.结果

2.1 治疗结果 患儿的起效时间为开始利妥昔单抗治疗后1-6周。30例患者中，显效11例、良效10例、进步2例、无效4例。总有效率70%（21/30）。3例患儿出现过敏反应，表现为皮疹、发热、畏寒、寒战（发生于首次注射后30min至2h），2例经减慢滴速，1例经停止输注，抗过敏、吸氧等治疗缓解，1例肝功异常，1例高血压，对症处理恢复。所有病例未出现严重感染，未见其他严重不良反应，未发现严重的血液学毒性及肝肾毒性。11例显效病例复查CD20均为0。

2.2 随访 随访时间6～36月，基本治愈8例，持续显效5例，持续良效8例，随访结束，5

例有效者复发，复发率21.7%。

3讨论

ITP的发病与自身免疫紊乱有关。ITP患者T细胞调节紊乱导致B淋巴细胞的过度增殖。郝彩霞等[4]研究显示ITP患者的Th1/Th2增高，是一种Th1优势的疾病。Th1细胞主要分泌肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子， IFN-γ可促使B淋巴细胞分化为浆细胞，分泌血小板相关抗体（PAIg）。

利妥昔单抗是近年来研发的一种针对CD20+淋巴细胞的单克隆抗体，能特异性结合并溶解CD20+B淋巴细胞，从而阻止自身抗体产生，可快速清除B淋巴细胞，导致自身抗体产生消失或减少。被利妥昔单抗包被的B淋巴细胞还可与致敏血小板竞争结合Fc受体，减少血小板的破坏。对ITP患者利妥昔单抗治疗前后外周血调节性T细胞（Tregs）数量及调节功能进行检测，发现治疗前ITP患者的Tregs数量减少，抑制功能减弱，而治疗后有效的患者，Tregs数量恢复，调节功能也恢复。因此利妥昔单抗治疗难治性ITP是有理论基础的，建议用药前查CD20。研究认为，利妥昔单抗在治疗难治性ITP时可能存在早期和晚期两种不同反应模式。早期反应是指血小板在输注第1-2次就有明显升高，晚期反应为输注后第6-10周血小板持续升高，本研究显示有效患者多为晚期反应。

Bennett等报道了美国多中心、前瞻性的36例严重难治性慢性ITP患者应用利妥昔单抗治疗的效果，有效率31%，开始反应时间1～7周。Parodi等[9]给予19例ITP患儿2～5周的利妥昔单抗治疗（每周375mg/m2），平均随访时间30（9～43）个月，总缓解率为68%（13/19）。由于淋巴干细胞和浆细胞不表达CD20，不会引起淋巴细胞数量显著下降，也很少影响T淋巴细胞和NK细胞，故治疗中患儿对其具有良好的血液学耐受性，毒副作用小。文献报道儿童对该药耐受比成人好，血清病发生率比成人高，但感染比成人少。

关于利妥昔单抗的用药剂量，有研究显示应用小剂量亦可取得理想效果。应用小剂量利妥昔单抗（100mg/周，共4次）治疗28例ITP患者。结果显示，总反应率75%，完全缓解43%，中位反应时间31d，中位完全缓解时间44d。Taube等；报道了22例难治性ITP患儿的单剂利妥昔单抗治疗效果，显效率32%，良效率27%，复发率38%，持续缓解率36%，同足量利妥昔单抗相比没有差别。

我们的初步观察显示利妥昔单抗治疗难治性ITP有较好的疗效，可作为难治性ITP有效的治疗手段之一。

参考文献

[1] Rodeghiero F，Stasi R，Gernsheimer T，et al.Standardization of terminology，definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children：report from an international working group.Blood，2009，113（11）：2386-2393.

[2] Thanarajasingam G，Vaidya R，Erie A，et al.Accessory splenectomy for refractory immune thrombocytopenic purpura.Am J Hematol，2011m86：520-523.

[3] 张之南，沈悌主编.血液病诊断及疗效标准.第3版.北京：科学出版社，2007：172-176.

[4] 郝彩霞，刘延香，葛繁梅，等.特发性血小板减少性紫癜外周血Th1/Th2平衡偏移的研究.临床和实验医学杂志，2008，7（10）：10-13.