～专利到期的农药品种之氟嘧菌酯

我国农药行业转型升级最根本出路在于加大农药研发投入，创造和培育出具有自主知识产权的骨干农药品种;与此同时还要在产品开发过程中制定相应的知识产权战略，构建周密的产品知识产权保护网，进而依靠专利产品和技术获取超额利润。保护农药知识产权，维护农药开发和技术创新的积极性，对维护农药行业的健康发展十分重要。

农药领域的专利和行政保护较多，如何避免专利侵权及产权纠纷，也是农药企业十分关注的事情。本刊从2014年第7期开始陆续介绍2016年～2020年专利到期的农药品种。敬请关注！

氟嘧菌酯是拜耳公司开发的内吸性、茎叶处理含氟甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。通用名称：Fluoxastrobin，商品名称：Fandango，试验代号：HEC 5725、

BAY HEC 5725，其他名称：fluoxastrobine。该药对几乎所有真菌纲病害，如锈病、颖祜病、网斑病、白粉病、霜霉病等数十种病害均有很好的活性，广泛应用于禾谷类作物、马铃薯、蔬菜和咖啡等作物。主要用于茎叶处理，也可用作禾谷类作物的种子处理剂。

化学名称：

（E）-{2-[6-（2-氯苯氧基）-5-氟嘧啶-4-基氧]苯基}（5，6-二氢-1，4，2-二f嗪-3-基）甲酮O-甲基肟

英文名称：

（E）-{2-[6-（2-chlorophenoxy）-5-fluoropyrimidin-4-yloxy]phenyl}（5，6-dihydro-1，4，2-dioxazin-3-yl）methanone O-methyloxime

CA系统名称：

（E）-[2-[[6-（2-chlorophenoxy）-5-fluoro-4-pyrimidinyl]oxy]phenyl]（5，6-dihydro-1，4，2-dioxazin-3-yl）methanone O-methyloxime

CA主题索引名称：

methanone-，[2-[[6-（2-chlorophenoxy）-5-fluoro-4-pyrimidinyl]oxy]phenyl]（5，6-dihydro-1，4，2-dioxazin

-3-yl）-O-methyloxime，（E）-

CAS登录号： [361377C29C9]（E-）

[193740C76C0]（E-，Z-混合物）

分子式：C21H16ClFN4O5

相对分子质量：458.8

化学结构式：

1 理化性质：

纯品为白色结晶固体， 熔点75°C（E：103C108℃）;蒸汽压6×10-10Pa（20℃）;分配系数KowlogP=2.86（20℃）;Henry常数1×10-7 Pa m3 mol-1（20℃）;相对密度1.422（20℃）;溶解度：水2.29mg/L（20℃，pH=7），有机溶剂（g/l，20℃）：二氯甲烷>250，二甲苯38.1，异丙醇6.7，正庚烷0.04 。土壤中的降解半衰期为16～119d。

2 毒性及环境生物安全评价：

大鼠急性经口LD50>2500mg/kg体重，大鼠急性经皮LD50>2000mg/kg体重。对兔眼有刺激性，对兔皮肤无刺激作用，对豚鼠皮肤无敏感作用。对大鼠或兔未发现胚胎毒性、繁殖毒性和致畸作用， 无致癌作用和神经毒性。

鹌鹑急性经口LD50>2000mg/kg体重。鳟鱼急性LC50（96h）>0. 44mg/L。水蚤急性EC50（48h） 0.48mg/L。蜜蜂LD50：> 843μg/只（经口）、> 200μg/只（ 接触）。蚯蚓LC50（14d）>1000mg/kg土壤。

3 作用机理及特点：

氟嘧菌酯与其他甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂作用机理一样，也是线粒体呼吸抑制剂。通过在细胞色素b 和C1 间电子转移抑制线粒体的呼吸。细胞核外的线粒体主要通过呼吸为细胞提供能量（ATP） ，若线粒体呼吸受阻，不能产生ATP，细胞就会死亡。作用于线粒体呼吸的杀菌剂较多， 但甲氧基丙烯酸酯类化合物作用的部位（ 细胞色素b）与以往所有杀菌剂均不同， 因此，对甾醇抑制剂、苯基酰胺类、二羧酰胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效。

氟嘧菌酯应用适期广，无论在真菌侵染早期如孢子萌发、芽管生长以及浸入叶部， 还是在菌丝生长期都能提供非常好的保护和治疗作用;但对孢子萌发和初期浸染最有效。因其具有优异的内吸活性， 因此，它能被快速吸收， 并能在叶部均匀地向顶部传递， 故具有很好的耐雨水冲刷能力。

4 在我国的专利情况

4.1 专利名称 卤代嘧啶类、其制备方法及含有它们的农药

申请号：CN97191795

申请日：1997.01.15

授权公告号：CN1072223C

授权公告日：2001.10.03

申请（专利权）人：拜尔公司

优先权号：DE19602095.6

优先权日：1996.01.22

摘要：式（Ⅰ）所示化合物，其中A是按需要任选取代的烷二基;R代表环烷基、芳基或苯并稠合杂环，上述该基团可被任选取代;E代表-CH=或氮;Q代表氧、硫、-CH2-O-、单键、或按需要任选被烷基取代的氮原子;X代表卤素。

4.3 在其他国家申请的专利

AU1312197、AU720066、BG102622、ZA9700478 、BR9707160、CA2243591、CZ9802310、DE19602095、EP0882043、HU9900582、IL124974、JP2000504321T、JP3262277B2、NZ325869、PL327924、RU2191186、

SK98998、TR9801392T、US6407233、WO9727189、

DE10019758、DE10103832、DE19716256、E19857963、

DE19948590、WO9963813等。

5 上市及登记情况

氟嘧菌酯于1994年被发现，2004年进入欧洲主要市场，至2005年，已在德国、爱尔兰、荷兰和英国登记。

爱利思达生命科学公司在2005年获得拜耳公司授权并在2006 年获得美国Evito的登记;在美国、加拿大和日本销售氟嘧菌酯的专营许可权，标志着该产品在美国首次上市以来的第一次市场扩展，并于2012年收购了该品种的全球销售权。近来该公司在非洲赞比亚和莫桑比克推出该品种EvitoT，重点针对玉米、大豆、甘蔗、小麦、番茄和马铃薯等作物，它能在不同的环境条件下防治多种病害。该公司将此产品进入非洲是一个重要的里程碑事件，并将在非洲的其他市场推广这个产品。

近日，爱利思达生命科学北美公司与科麦农宣布其共同开发并生产的氟嘧菌酯和粉唑醇混配制剂Fortix已获得在冬小麦和春小麦上的登记使用权。Fortix含有速效性的氟嘧菌酯和持效期最长的粉唑醇两种成份，此两种杀菌剂的防效在同类中表现均最优。

2013年，爱利思达与科麦农推出Fortix用于玉米和大豆，其因能有效控制上述登记作物上导致减产的病害而受到种植者们的称赞。小麦是Fortix获得批准登记的第三个主要作物，公司建议种植者在小麦叶期使用Fortix以达到控制和预防多种病害的效果，如叶锈病、条锈病、杆锈病、白粉病、斑枯病、颖斑枯病以及褐斑病等。

氟嘧菌酯全球销售额自上市以来，短短几年内增长迅速，2005年全球销售额

该品种尚未在我国登记。

6 合成方法

6.1 氟嘧菌酯的合成工艺主要有两条路线。

路线一：以关键中间体3-[1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基]-5，6-二氢-1，4，2-二f嗪为原料，先与4，5，6-三氟嘧啶醚化后再与邻氯苯酚反应得到氟嘧菌酯。

在0℃下将含47.2g 3-[1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基]-5，6-二氢-1，4，2-二f嗪的1L四氢呋喃溶液依次用29.3g 4，5，6-三氟嘧啶和6.0g 氢化钠（80%的植物油悬浮液）进行处理，反应物少量多次加入。反应混合物在0℃下继续搅拌3h，随后不再进行冷却，继续搅拌过夜。残留物用乙酸乙酯消化并用水反复洗涤。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到黏稠油状物，该油状物可缓慢形成结晶。得到68.7g（理论值的98%）3-{1-[2-（4，5-二氟嘧啶-6-基氧基）-苯基]-1-（甲氧亚氨基）-甲基}-5，6-二氢-1，4，2-二f嗪，熔点为98℃。

将124.1g 3-{1-[2-（4，5-二氟嘧啶-6-基氧基）苯基]-1-（甲氧亚氨基）-甲基}-5，6-二氢-1，4，2-二f嗪、42.8g 邻氯苯酚、46g 碳酸钾和3.3g氯化亚铜于1L二甲基甲酰胺的混合液中加热到100℃过夜;减压脱溶后冷却到20℃，加入乙酸乙酯和水，分出有机层，干燥、过滤、减压脱溶后得到148.2g（97%）目的物。

路线二： 4，5，6-三氟嘧啶先与邻氯苯酚醚化，然后再和中间体3-[1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基]-5，6-二氢-1，4，2-二f嗪醚化得到氟嘧菌酯。

在20℃，将136.8g 4-（2-氯苯氧基）-5，6-二氟嘧啶加入135.3g 3-[1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基]-5，6-二氢-1，4，2-二f嗪和197.6g碳酸钾于460mL乙腈混合溶液中，加完后温度升至31℃。并在50℃搅拌反应6h，然后室温搅拌反应过夜，将所得混合液倒人2.3L冰水中，搅拌反应5h，过滤、水洗、干燥得到260g（97.8%）目的物，熔点为 75℃。

氟嘧菌酯的两条合成路线总收率相近，但路线二更经济。

6.2 中间体3- [1- （2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基]-5，6-二氢-1，4，2-二f嗪的合成

氟嘧菌酯的关键中间体3-[1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基]-5，6-二氢-1，4，2-二f嗪的合成主要有五种方法。

方法一：以邻羟基苯乙酸甲酯为起始原料，先与3，4-二氢吡喃加成得到中间体2-四氢吡喃氧基苯乙酸甲酯，然后在叔丁醇中与叔丁醇钾和亚硝酸叔丁酯反应，得到的中间体在盐酸羟胺和1，2-二溴乙烷的作用下合环、离子交换树脂去保护后得到关键中间体。

方法二：以水杨酸甲酯为起始原料，与氯乙酸乙酯在碱性条件下发生取代反应生成2-乙氧基羰基甲氧基苯甲酸甲酯，然后在甲醇钠的作用下自身合环，生成的产物水解后脱羧得到苯并呋喃-3-酮，然后再与O-甲羟胺缩合后与亚硝酸叔丁酯和叔丁醇钾反应，得到的中间体在碱性条件下与环氧乙烷加成后合环得到关键中间体。

方法三：邻羟基苯乙酮为起始原料，在醋酸中溴化得到ω-溴-2-羟基苯乙酮，然后与甲氧胺盐酸盐缩合并在碱性条件下合环得到苯并呋喃-3-酮-O-甲基-肟，再与亚硝酸叔丁酯和叔丁醇钾反应得到立体异构体的混合物形式的苯并呋喃-2，3-二酮-3-（O-甲基-肟）2-肟，得到的中间体在碱性条件下与环氧乙烷加成后合环并在盐酸气的存在下异构化得到关键中间体。

方法四：邻羟基苯乙酮为起始原料，先与碳酸二乙酯合环制备4-羟基香豆素，硝化后在碱性条件下开环得到2-羟基-ω-硝基苯乙酮，然后与甲氧胺盐酸盐缩合并在碱性条件下合环得到立体异构体的混合物形式的苯并呋喃-2，3-二酮3-（O-甲基-肟）2-肟，得到的中间体在碱性条件下与环氧乙烷加成后再合环得到关键中间体。

方法五：邻羟基苯乙酮为起始原料，在醋酸中溴化得到ω-溴-2-羟基苯乙酮，碱性条件下合环得到苯并呋喃-3-酮，然后再与O -甲羟胺缩合后与亚硝酸叔丁酯和叔丁醇钾反应，得到的中间体在碱性条件下与环氧乙烷加成后合环得到关键中间体。

7 防治对象及应用

氟嘧菌酯主要用于茎叶处理， 可有效地防治禾谷类作物、马铃薯、蔬菜和咖啡等中几乎所有真菌纲（ 子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲和半知菌类） 病害如锈病、颍枯病、网斑病、白粉病、霜霉病等。使用剂量通常为50～300g（a.i.）/hm2。

氟嘧菌酯具有快速击杀和持效期长双重特性， 对作物具有很好的相容性，适当的加工剂型可进一步提高其通过角质层进入叶部的渗透作用。尽管它通过种子和根部的吸收能力较差， 但用作种子处理剂时， 对幼苗的种传和土传病害具有很好的杀灭和持效作用，对大麦白粉病或网斑病等气传病害则无能为力。

在75～100g （a.i.）/hm2剂量下茎叶喷雾，对咖啡锈病具有优异防效。

在100～200g（a.i.）/hm2 剂量下茎叶喷雾，对马铃薯早疫病等有优异防效， 对晚疫病有很好的防效;对蔬菜叶斑病等具有优异防效， 对霜霉病有很好的防效。

在200 g（a.i.）/hm2剂量下茎叶喷雾，对禾谷类作物叶斑病、颖枯病、褐锈病、条锈病、云纹病、褐斑病、网斑病具有优异防效， 对白粉病有很好的药效， 并能兼治全蚀病。

氟嘧菌酯作禾谷类作物种子处理剂时处理浓度为5～10g（a.i.）/100kg种子， 对雪霉病、腥黑穗病和坚黑穗病等种传和土传病害有优异防效， 并能兼治散黑穗病和叶条纹病。

8结论

氟嘧菌酯具有杀菌谱广、适用期长、作用方式独特、快速击杀和持效期长等特点。无论在真菌侵染早期，还是在菌丝生长期都能提供非常好的保护和治疗作用，可有效防治禾谷类、马铃薯、咖啡、果蔬类等作物中几乎所有真菌纲、子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲病害等，且对产生抗性的菌株有效，以及对作物具有很好的相容性。因此，该品种具有广阔的应用前景和市场前景。