他汀类药物治疗骨质疏松症的研究进展

近年来发现以辛伐他汀为主的他汀类药物可促进骨形成、减少骨折发生率、恢复骨骼微结构、增加骨骼强度等优点，但其确切的机制尚不清楚。现认为他汀类药物属于3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇合成链中的限速酶还原酶减少胆固醇合成，临床广泛应用于降低胆固醇及预防心血管疾病。

1 实验研究进展

1.1 体外实验研究进展：骨形成蛋白2(bone morphogenetic protein-2，BMP-2)是一种促进骨细胞增殖，成熟及新骨形成的生长因子, 日本的一项研究显示，普伐他汀能够增加培养的人成骨细胞中BMP-2和骨钙素的信使核糖核苷酸水平[1]。蔡俊等[2]在观察辛伐他汀成骨分化功能的影响时发现，实验组与对照组比较，实验组Cbfa 1蛋白表达水平增高，ALP比活性增高且骨钙素含量增加，结论为1×10-7mol/L辛伐他汀能够促进人骨髓基质干细胞成骨分化，此种促进作用可能与辛伐他汀增强其分化过程中相关蛋白的表达有关。余向前等[3]通过对人的骨髓基质细胞体外发现辛伐他汀通过促进成骨细胞相关基因的表达，从而促进hBMSC成骨分化，同时具有抑制细胞增殖作用。在他汀类药物的体外试验中，多数学者认为他汀药物有促进成骨、增加松质骨骨量，以及抗压强度和可能抑制骨吸收的作用，但也有学者持反对意见，如：Svejda等[4]研究报道，试验组使用他汀类药物治疗绝经后妇女与对照组相比，骨形成标记物或者骨吸收标记物无显著不同，而两组所测量区域的骨密度无明显变化。这可能与试验药物种类、剂量及给药方式均有关。因此，有必要进一步探讨他汀药物在体外影响骨代谢的作用机制，以期明确骨特异性的他汀药物及合理的用药方式。

1.2 体内实验研究进展：关于他汀类药物成骨作用的研究，在国内外均有报道，其中国外在辛伐他汀药物的剂量使用上作了较深的研究。Saraf SK等[5]在21只兔子中，使左股骨骨折并用基尔希纳氏钢丝固定，一组用辛伐他汀(120mg•kg-1•d-1)灌胃，另一组不附加药物作为对照组，这两组在4、8、12周经放射学、组织学、形态学、生物力学上评价，研究不同参数分析表明，追踪观察辛伐他汀治疗组在4、8周改善骨折愈合，而在12周统计学上差异无显著性，结论为辛伐他汀在早期增加骨折愈合过程。Adah F等[6]利用磷酸三钙赖氨酸给药系统在股骨损伤鼠的模型中，研究他汀类药物和万古霉素双重给药治疗骨折愈合过程中的影响时发现，持续给予他汀类药物可以显著增加成骨活性。梁春雨等[7]亦发现辛伐他汀可显著增加大鼠股骨骨折的骨量和骨密度，具有促进骨折愈合的作用。

2 他汀类药物的临床研究

近年来，他汀类药物对骨密度及骨代谢指标影响的临床研究报道日渐增多，主要集中于临床回顾性、前瞻性及对照性试验。目前的研究发现服用他汀类药物≥50岁的男女患者可使骨折发生率减少45％[8]。英国通科医师研究数据库的资料表明，他汀类药物的使用伴随着骨折危险性的显著降低，正在使用他汀类药物的患者中，这种相关性最为明显；甚至那些还仅仅使用了较短时期的患者就有了作用，同时发现，贝特类药物或其他降脂药物的使用，并不能降低骨折的危险性[9]。另外，据美国的一项回顾性调查研究表明，598例老年妇女口服他汀类药物治疗高胆同醇血症，6个月后发现所有妇女的髋骨骨密度明显增加，骨折减少[10]。

3 问题与展望

综上所述，他汀类药物可促进骨形成、可能影响骨吸收、提高骨密度，以及影响骨代谢指标、降低髋部骨折及其他骨折的风险，这一重大发现极大地发展了对骨质疏松症的机制及治疗的认识。但是，他汀类药物在实验研究和临床应用上也存在许多问题。首先，他汀类药物对骨代谢影响的分子水平具体作用机制尚未明确，而调节成骨细胞和破骨细胞代谢的转录因子和胞内信号传导途径均可能参与他汀类药物对骨代谢的调节。其次，体外细胞研究应继续探索他汀类药物对骨骼作用的机制及其影响骨代谢的特异性生理途径，动物试验应选择更有实际可比性的动物模型，临床研究则应更倾向于建立随机双盲安慰剂对照试验，以获得最佳的用药模式。再次，还应提高他汀类药物的生物利用率，因为大多数口服剂量他汀类药物对肝脏有高度选择性，口服剂量的他汀类药物只有不到5%到达血液循环中[11]，在骨骼中的分布浓度很低。若要将他汀类药物应用于骨质疏松症的治疗，则需开发研制对骨骼具有高度亲和力的他汀类药物或改变剂型、给药方式，使之在骨骼中分布更加广泛，更有利于发挥治疗骨质疏松的作用。

虽然他汀类药物的临床应用还存在一些问题，但是随着实验技术的不断完善和临床应用经验的不断丰富，他汀类药物定会在临床骨质疏松治疗上开辟新的天地。

参考文献

[1] 李挺松. 激素对股骨头坏死的作用机制及他汀类药物对其干预的研究进展[J]. 医学综述，2010，16（10）：1548~1550

[2] 蔡俊，张柳.辛伐他汀对人骨髓基质干细胞成骨分化功能的影响[J].中国骨质疏松杂志，2006，12(4):397~400

[3] 余向前，张柳.辛伐他汀对骨髓基质干细胞中Cbfa l和Cbfb蛋白表达的影响[J].第四军医大学学报，2006，27(23):2175~2178

[4] Svejda P，Soska V。SoueekM，el a1．The impactof statin thera-PY on bone density changes in poslmenopausaJwomen［J］．Vritr Lek．2007，53(10)：1064~1070

[5] Saraf SK，Singh A，Garbyal RS，et al. Effect of simvastatin on fracture healing an experimental study[J].Indian J Exp Biol，2007，45(5):444~449

[6] Adah F，Benghuzzi H，Tucci M，et al. Cholesterol production inhibitor (statin) increased bone healing in surgically created femoral defect in an animal model[J]. Biomed Sci Instrum，2007，43:95~103

[7] 梁春雨，赵文国.辛伐他汀对大鼠股骨骨折愈合作用的影响[J].第四军医大学学报，2006，27(3):284~286

[8] 骆勇全.成锋. 卢建华 他汀类药物治疗骨质疏松症的研究进展. 浙江临床医学，2009,11（06）：641~643

[9] 罗磊 , 李雪, 曾琳琳 他汀类药物治疗骨质疏松的研究进展[J]. 局解手术学杂志,2009,18(02):136~137

[10] 王秋荣.他汀类药物的临床新应用概述[J]. 中国药师,2010,13(03):431~432

[11] 张志梅，李玉坤.他汀类药物对骨代谢影响的研究进展［J］．国际药学研究杂志，2009，36(2)：103-103

作者单位：450007 郑州市中医院