他汀类药物对糖尿病影响的研究进展

[摘要] 他汀类药物能够降低心血管事件发生率以及死亡率，成为目前世界上最常用的药物之一，特别是他汀类药物对于2型糖尿病患者获益情况也是被大家认可的。2012年美国食品药品监督管理局信息称重新修改他汀类药物的说明，提到他汀类药物的使用会致空腹血糖和糖化血红蛋白会存在小幅度增加的风险，引得了许多公共关注。据估计服用他汀获益的人群中每40人就存在1人出现该风险，其发病机制尚未清楚，可能是通过影响胰岛素抵抗及细胞糖代谢。但我们明确的是服用他汀获益超过他汀可能带来的糖尿病风险。

[关键词] 他汀类药物；糖尿病；心血管；不良反应

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）26-0162-03

他汀类药物是3-羟基 3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA 还原酶）的竞争性抑制剂，其通过使HMG-CoA还原酶活性降低而减少胆固醇合成，通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）受体的mRNA表达，增加LDL-C受体数量，从而增加血浆 LDL-C清除，使血浆LDL-C浓度下降，同时还能抑制甘油三酯（TG）生成，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度，干扰血小板聚集、凝血、纤溶过程等调脂外作用，从而促使粥样斑块稳定及体积减小[1，2]。

胰岛素抵抗和胰岛β细胞衰竭是2型糖尿病（T2D）的主要病理异常[3，4]。糖尿病血脂异常包括空腹及餐后甘油三酯水平增加、L-LDL增加及HDL减少[5]。上述变化加速了2型糖尿病患者的动脉粥样硬化的进展。糖尿病被视为心血管风险因素等价物。Sattar等[6]分析了13项他汀实验，共计91140参与者，其中4278名参与者在平均四年期间确诊为糖尿病。各项实验均表明他汀会增加9%的糖尿病事件发生的风险。该荟萃分析表明使用他汀类药物的高龄患者发生糖尿病事件风险最高，但无论基线体指数还是L-LDL浓度的改变都不会消除残余风险。

1 他汀类药物与糖尿病相关研究进展

1.1 糖尿病患者全因死亡率

关于T2D存在的大血管风险，相关研究已趋成熟。在一项大型T2D实验中提到糖尿病病史年数较短的患者应当做到早期、个体化及强化治疗，以此来避免后期出现的并发症[7]。Steno-2研究发现，经过13年的随访，早期、多因素及强化治疗能够降低56%全因死亡发生的风险和降低57%心血管疾病（CVD）死亡率。一项长达10年随访的英国糖尿病前瞻性研究中，强化治疗能使心肌梗死发生风险显著减少15%，其他原因致死风险也会降低13%[8]。治疗旨在纠正病理生理缺陷，包括β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗，同样需要尽可能纠正潜在CVD危险因素[9]。

1.2 他汀药物与一级预防

ACCORD研究10251例糖尿病患者，其平均体重指数为32.2 kg/m2，分为强化组（目标糖化血红蛋白（HbA1c）

阿伐他汀预防2型糖尿病患者冠心病终点研究（ASPEN，atorvastatin study prevention endpoints in NIDDM）将2410名糖尿病患者随机分成两组，评价10 mg阿伐他汀预防冠心病及非冠心病终点的作用（安慰剂对照），其基线LDL水平为140 mg/dL。结果显示两组对于非致命心血管死亡、中风和心肌梗死、心力衰竭、血管重建术等无明显统计学差异[12]。

他汀类药物在糖尿病患者心血管事件一级预防方面仍存在争议，特别是是否能降低LDL水平。一篇列入7项关于糖尿病患者使用他汀药物实验的荟萃分析，其共涉及12711名未确定冠心病的糖尿病患者（随机分配6340名为他汀治疗组和6371名为对照治疗组）。分析结果发现他汀类药物能降低21%MACCE的发生率，这有益于糖尿病患者的一级预防。此外，他汀类药物治疗也能减少糖尿病患者中风（29%）和冠状动脉血管重建（26%）的风险，尽管全因死亡率并无明显统计学差异[13]。

2 他汀类药物影响血糖可能机制

他汀药物加速糖尿病进展的分子机制尚不清楚。长期以来动脉硬化血脂异常被看作糖尿病疾病的“旁观者”。有数据表明血脂与胰岛素关系较为复杂。T2D血脂异常与β细胞存活和胰岛素分泌导致的胰岛素抵抗有关[14-17]。

从细胞水平来看，胰岛素通过激活胰岛素受体的酪氨酸激酶活性从脂肪细胞中摄取葡萄糖。这种胰岛素受体活化能引起葡萄糖转运载体-4（GLUT4）转移到质膜上摄取葡萄糖[18]。Nakata等[19]使用高剂量阿托伐他汀处理小鼠，发现阿托伐他汀能减弱GLUT4表达，抑制脂肪细胞成熟及促进葡萄糖耐受不良。

Bergdahl等[20]发现：洛伐他汀可抑制大鼠基底动脉L- type钙离子内流，而钙离子和ATP是人体胰岛素分泌的重要调节物质，因此，理论上胰岛β细胞内钙离子浓度的下降会抑制胰岛β细胞合成、分泌胰岛素。目前，已在体外实验证实该推论，常宝成[21]研究发现，高浓度（100 μmol/L）脂溶性 HMG-CoA 还原酶抑制剂可通过直接抑制钙通道（VDCC）活性和抑制胰岛β细胞内ATP的生成而抑制胰岛β细胞的L-type钙离子内流，进而抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌；与此同时还可以通过抑制胰岛素调控转录的启动子的活性从而抑制胰岛素的合成。众所周知，胰岛β细胞分泌功能障碍是2型糖尿病发病的主要病理生理基础之一，故他汀类药物是否可以通过该机制引发血糖升高不难推论。但由于上述研究均无进一步临床研究证实，存在局限性，故他汀类药物引起人血糖不良反应机制尚需我们发现与揭示[22]。

3 总结

使用他汀治疗初期仍存在风险。CVD糖尿病的相关实验结果是明确的，他汀药物治疗也是毋庸置疑的。非CVD糖尿病患者他汀获益超过风险[23]，指南推荐治疗这类患者群体应同CVD糖尿病患者一样。他汀药物使用的争议不在于糖尿病患者，而在于非CVD非糖尿病患者的血糖波动来决定是否选择他汀类药物治疗。FDA和大多数学者都认为没必要基于新修改的标签警告而改变他汀类药物的治疗。目前对他汀类药物影响血糖变化的潜在机制仍需进一步试验证实。基于部分家族性高胆固醇血症患者在服用最大剂量最强效他汀后LDL-C仍未达标等问题，约12%患者会中止他汀治疗，其中62%患者是由于副作用的原因。目前一种新型降胆固醇药物前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂逐渐趋于成熟。PCSK9抑制剂通过抑制PCSK9对LDL受体（LDLR）的降解，从而促进LDL-C的清除，能大幅降低他汀类药物耐受患者体内的LDL-C，因此可有效解决广泛使用他汀类药物后出现的大面积耐药问题[24]。总体来说，PCSK9 抑制剂在欧盟批准的适应证较广，在美国仅被批准用于家族性高血脂症和高风险病患。除了认知功能障碍风险，其进一步的心血管疾病治疗效果仍还需要大规模临床研究的验证，这也将激发我国在PCSK9领域的生物仿制药以及创新药的研究热潮。

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（收稿日期：2016-04-16）