他汀类药物非降脂作用临床研究进展

摘 要 他汀类药物除具有良好的降脂作用外，还有许多非降脂作用，如降压、防止心室肥厚、显著降低冠心病患者的总病死率、减少心肌梗死及卒中等心血管并发症的发生率、抗炎、抗增殖及抑制法尼基作用、免疫抑制作用、抗肿瘤作用、降低糖尿病风险、增强骨密度、抗老年痴呆等。这些非降脂作用的发现，延伸、扩大了其临床适应证。

关键词 他汀类药物 降脂作用 HMG-COA还原酶抑制剂 非降脂作用

他汀类药物又名羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，目前临床上广泛应用的产品有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。随着他汀类药物作为降脂药在临床的广泛使用，以及广大医务工作者对其非降脂作用及其机理的逐步深入的研究，其临床地位日显重要。本文就他汀类的非降脂作用综述如下。

心、脑血管系统的保护作用

改善内皮功能：内皮功能紊乱在动脉粥样硬化的发生、发展中起了重要作用，导致内皮功能紊乱最主要的机制是内皮一氧化氮合酶(eNOS)的活性下降，NO合成减少。他汀类药物可直接上调eNOS的表达，其机制如下：①抑制RhoA GT Pase-依赖的肌动蛋白细胞骨架，延长eNOS mRNA半衰期，增加其稳定性；②激活蛋白激酶Akt，抑制caloeolin表达，增加eNOS的活性。

抗氧化：氧化修饰型-LDL(OX-LDL)对内皮及血管平滑肌细胞(VSMC)均有害，它可激活巨噬细胞，诱导其释放多种细胞因子，引起血管损伤及炎症反应。他汀类药物可通过以下机制发挥抗氧化作用：①抑制OX-LDL的吸收与产生；②通过Rho依赖的机制抑制NADH氧化酶，减少血管及内皮超氧阴离子的形成；③维持维生素E、维生素C及LDL分子中内源性抗氧化物(辅酶Q、谷胱甘肽)的相对浓度。

对血管和细胞的其他保护作用：已证明他汀类药物对有心肌梗死史的病人可减少冠心病及中枢血管事件的发生，特别对降低致命或非致命性心肌梗死发生率有明显疗效。天然他汀类是预防卒中的第一线药物。

肾保护作用

他汀类药物不仅有依赖降胆固醇的肾保护作用(即纠正了因脂质代谢异常而引发的慢性肾损害)，同时兼具抗细胞增殖、抗炎症、免疫抑制、抗骨质疏松等作用，减轻肾损害的程度，从而保护肾功能。肾间质纤维化是多种肾脏疾病发展至终末期肾功能衰竭的共同通路。最近的实验证实，HMG-COA还原酶抑制剂可通过直接抑制细胞增生、阻断细胞间信号传导等非降脂途径，延缓肾间质纤维化进展。

抗肿瘤作用

抑制肿瘤细胞的增殖：现已证实，洛伐他汀对细胞周期进程有重要的影响。它通过降低胆固醇合成抑制MVA途径，诱导多种肿瘤细胞停滞于G1期而抑制肿瘤细胞的增殖。

抑制肿瘤细胞的浸润和转移：Farina等在研究洛伐他汀对乳腺癌细胞转移影响的实验中发现，洛伐他汀明显抑制静脉内注射F311乳腺癌细胞的BALB/C小鼠肺的转移，对F311单细胞有明显抑制细胞黏附的作用。

联合增敏作用：HMG-COA抑制剂将细胞阻滞于G1晚期，潜在地增加了肿瘤细胞对放疗的敏感性，达到临床增敏疗效。

化学预防作用：Masa最新发现，洛伐他汀对乳腺癌和前列腺癌细胞的生长均有抑制作用，对乳腺癌转基因小鼠有抗肿瘤形成的作用，但对前列腺癌转基因小鼠则无上述作用。这说明洛伐他汀的化学预防作用是具有组织特异性的。

免疫系统的保护作用

该类药物直接对多种免疫细胞的功能产生抑制作用。在混合淋巴细胞毒性实验中，普伐他汀可使杀伤性T细胞对靶细胞的杀伤力显著降低。在体内实验中，服用普伐他汀的心脏和肾脏移植患者血中NKC的细胞毒性作用约下降50%。他汀类药物的免疫抑制作用使其不仅可以应用于心脏和肾脏移植，也可应用于其他器官移植，以及自身免疫性疾病和慢性炎症。

预防老年性痴呆

近年研究表明，他汀类药物还可降低发生老年痴呆的危险性。为观察其与老年痴呆的相关性，有人将284例>50岁的痴呆患者与1080例年龄相仿的非痴呆者进行比较。结果表明，高胆固醇服用他汀类药物的人群，患痴呆的可能性较胆固醇不高或不服用胆固醇药的人群低70%。这种改变来自他汀类药物的非降脂作用，有的是降脂作用的延伸，有些并不是依赖于降脂功能。对它们的深入研究，给人们带来许多新的启示，且有广阔的临床前景。