恶性肿瘤患者与血栓症

关键词 肿瘤 血栓症

血栓形成的病理生理

血液高凝状态：肿瘤细胞导致的高凝状态是最重要的因素。凝血系统的激活是肿瘤细胞的直接促凝作用和肿瘤反应性单核细胞、内皮细胞和血小板的促凝作用共同作用的结果。

肿瘤细胞引发血小板黏附、聚集、释放的机制有：①肿瘤细胞产生和释放ADP、TF，诱导产生凝血酶；②肿瘤细胞膜和从肿瘤细胞膜上自发脱落的囊泡的促血小板聚集活性；③肿瘤细胞合成表达组织蛋白酶；④肿瘤急性期血清血管性假性血友病因子的明显升高也引起血小板的高反应性。

血管壁损伤：血管壁损伤与以下因素有关：①肿瘤生长侵及血管壁：肿瘤细胞内陷性生长在绒毛膜细胞癌和血管肉瘤中非常多见。②化疗药物对血管壁的损伤。③多数恶性肿瘤患者者存在的机体缺氧状态，亦会损伤血管内皮细胞。④肿块压迫、手术和介入治疗器械对血管壁的直接损伤。⑤肿瘤细胞还可分泌一种血管通透因子，使微血管通透性增加。

血流改变：正常血流可以预防血液的淤滞。肿瘤患者长期卧床、活动减少、血管局部受肿块压迫会导致血流速度减慢，血液黏滞度增加，易于发生血栓。

抗凝作用和纤溶活性降低：肿瘤患者的抗凝血酶Ⅲ、蛋白质S和蛋白质C水平均明显下降，使机体抗凝作用降低。另外，肿瘤细胞还能够产生纤溶抑制物，使纤溶活性也降低。在肺癌、膀胱癌、肾癌、和结肠癌中已经发现存在高水平的纤溶抑制物。

血栓形成对肿瘤的影响

肿瘤周围血凝的激活在肿瘤生物学上具有重要意义。纤维蛋白沉积在肿瘤细胞的周围能够促进血管新生，促进肿瘤的生长和转移。持续的纤溶和纤溶酶形成增强了肿瘤细胞的侵袭性。肿瘤细胞上的TF-Ⅶa复合物能够导致细胞骨架的重构。这一过程主要是由胞质范围的组织因子调控的。这些细胞骨架重构引起肿瘤细胞动员和黏附。组织因子增强了一些肿瘤细胞血管内皮生长因子的表达，同时减弱了血小板反应素的表达，从而增强了肿瘤血管新生。

临床表现

血栓症的症状随栓塞的部位不同而不同。在临床上，患者多同时表现有恶性肿瘤本身的症状。

肢体血栓：肢体动脉血栓肢体疼痛有皮肤颜色发绀或难治性溃疡，动脉搏动减弱或无搏动，肢端缺血坏死。静脉性栓塞，为凹陷性不对称性肿胀。Trousseau's综合征：即胸壁和上肢的反复发作的游走性无菌性血栓性静脉炎为特征。这一综合征与胰腺癌和肺癌关系尤其密切。

内脏血栓：①肺栓塞：肿瘤最常见的血栓性发症表现为突然出现的胸闷、胸痛、憋气、呼吸困难、晕厥和粉红色泡沫痰。②肝、脾、肠系膜静脉栓塞肝静脉血栓：以迅速发展的腹水和肝肿大为特征。常见于骨髓增生性疾病和肝细胞癌的患者。脾栓塞表现为恶心、呕吐、脾区疼痛、发热，亦可有腹膜炎、胸腔积液和腹水。肠系膜静脉栓塞多有腹部不适、食欲不振等前驱症状，表现为剧烈腹痛伴消化道出血及全身症状，查体腹膜刺激征阳性，辅助检查有肠梗阻、肠坏死表现。③脑栓塞主要表现为：半侧肢体麻木及活动障碍、言语不清。

实验室诊断

90%以上的恶性肿瘤患者可出现凝血功能障碍、系统相关指标异常，这一发生率远高于临床症状。血浆纤维蛋白原、血浆纤维蛋白原降解产物、凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ的升高是常用的指标。而且，在大多数恶性肿瘤患者血浆纤维蛋白肽A、血浆凝血酶原片断1+2、凝血酶抗凝血酶复合物、纤溶酶原抗纤溶酶原复合物和D-二聚体也是升高的。FPA可敏感地反映凝血活性。晚期肿瘤患者FPA持续增高，提示肿瘤进展，对治疗反应差，预后差。TAT的临床意义与其相同。纤溶酶原抗纤溶酶原复合物可作为患肿瘤时纤溶活跃的标志，疾病活动时可达正常范围的50倍以上，治疗后即下降，这对估计恶性肿瘤的预后有帮助。凝血时间、全血黏滞度检测有一定意义。PT、APTT水平对高凝状态的诊断意义不大。

肿瘤患者深部静脉血栓和肺栓寨的诊断方法与非肿瘤患者没有显著不同。双向扫描、通气灌注扫描、对比静脉造影和MR血管造影是常用的辅助诊断方法。但值得注意的是，静脉B超扫描不能发现接受化疗的恶性肿瘤患者的无症状的静脉血栓。

恶性肿瘤患者血栓症的预防

恶性肿瘤患者凝血功能正常时，不必进行预防性抗血栓治疗。当凝血功能异常时预防性治疗的必要性尚无定论。抗血栓形成药物，如低分子肝素LMWH，可用于控制血液的高凝状态，降低恶性肿瘤患者血栓症的发病率。对接受手术的恶性肿瘤患者进行预防性治疗，能显著降低深静脉血栓发病率。

恶性肿瘤患者血栓症的治疗

恶性肿瘤患者一旦确诊有血栓形成就必须进行抗凝治疗。以往的治疗是先应用普通肝素或低分子肝素治疗，然后口服抗凝药物维持。目前，皮下应用低分子肝素成为急性血栓症的一线起始治疗方法。低分子肝素可以缩短住院时间，减少治疗费用。抗凝治疗中须注意并发出血和血栓复发。有研究显示，在起始的低分子肝素给药后，后续给予长效的低分子肝素治疗在减少静脉血栓复发方面优于口服抗凝剂，而且不增加出血危险。

低分子肝素和丙酮苄羟香豆素还可以抑制肿瘤生长和转移，延长肿瘤患者的生存时间。这主要是通过抑制肿瘤血管新生实现的。

抗血栓治疗的最佳持续时间，过去推荐持续进行3～6个月，目前认为对有肿瘤活动和正在接受抗肿瘤治疗的患者是不够的。第七届美国胸人科学会会议推荐，癌症患者静脉血栓抗凝治疗的持续时间可以不确定或只要存在肿瘤活动就持续进行。

参考文献

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