长期大量饮酒导致胰岛素抵抗

糖尿病已成为严重危害人类健康的疾病之一。据世界卫生组织预计。到2025年全球糖尿病患者将达3亿左右，中国也将有4000～6000万糖尿病患者。环境因素尤其饮食方式和结构的改变是导致目前2型糖尿病患病暴发性流行的重要原因。高脂饮食和过量饮酒是当前不良饮食习惯的显著特征。其中高脂饮食在糖尿病发生发展中的地位和作用已经明确，而饮酒和2型糖尿病的关系则缺乏系统的研究论证。对于我国这样一个饮酒大国来说，探讨饮酒与2型糖尿病发生发展的关系。进而寻求相应的临床干预措施对于目前控制糖尿病高发无疑具有重要意义。

山东省立医院赵家军教授、高聆教授及其带领的课题组自2000年开始致力于探讨饮酒与糖尿病的关系。课题组前期基础研究已经证实，长期饮酒一方面可诱发包括骨骼肌、脂肪、肝脏在内的多种胰岛素靶器官胰岛素抵抗：另一方面还可直接损害胰岛β细胞胰岛素合成和释放能力。在此基础上，课题组今年开展的一项大型流行病调查也显示。长期饮酒人群胰岛素敏感性显著降低，糖耐量异常发病率显著增高。充分论证了饮酒是2型糖尿病的重要致病因素。上述研究结论先后在酒精研究领域以及糖尿病研究领域权威学术杂志发表，在国际专业性学术会议上多次介绍，得到了国内外同行的广泛关注和高度评价，目前被国外同行引用已超过100次。并于2009年获山东省自然科学一等奖。多次得到欧洲糖尿病学会的TRAVEL GRANTS。

2010年3月，《中国药理学报》(Acta PharmacologicaSinica)发表了山东省立医院内分泌科赵家军、高聆、冯丽等医师的最新发现：长期饮酒可通过AMP活化的蛋白激酶(AMPK)信号通路抑制脂肪细胞中葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的表达。GLUT4是外周组织摄取利用葡萄糖的关键分子，脂肪组织GLUT4的水平是调节机体胰岛素敏感性的重要因素。这一发现不仅明确了饮酒诱导外周胰岛素抵抗的作用环节，同时也为临床干预饮酒相关的胰岛素抵抗提供了重要的保护策略。

该项研究首先通过体外细胞培养、激动剂、阻断剂的方法证实大鼠和人类成熟脂肪细胞中GLUT4的表达受到AMPK的正向调节。然后明确了AMPK信号通路受抑是饮酒抑制GLUT4表达降低的重要原因。为了明确上述指标变化是酒精的直接作用还是继发作用，赵教授等又进行了体外细胞培养。结果与体内试验完全一致，说明酒精可以直接通过抑制脂肪组织中AMPK的活化降低GLUT4的表达，减少脂肪组织葡萄糖的摄取利用，导致胰岛素抵抗。这一发现为临床应用AMPK激活剂干预饮酒相关的胰岛素抵抗提供了重要的理论基础。该研究设计合理、论证充分。动物饲养时间22周，能够更好的模拟酒精的长期效应：从体内、体外两个层面。利用大鼠和人类两种成熟脂肪细胞对酒精的上述作用机制进行反复论证。结果可信度高。

谈到这个新发现的临床意义时，赵教授、高教授谦虚而谨慎地表示，此次发表的研究成果主要意义在于为临床预防饮酒相关的糖尿病提供了一种可能的干预手段，即采用AMPK激活策略。目前，临床可行的激活体内AMPK的方法主要有两种，第一种是长期有氧运动。第二种是服用二甲双胍。目前的研究尚在基础研究层面，运动和二甲双胍对饮酒相关的糖尿病的保护效应还需要更多的临床证据支持，我们还有许多工作要做。