替米沙坦联合螺内酯对早期糖尿病肾病微量白蛋白尿和血清C反应蛋白的影响

[摘要] 目的 观察替米沙坦联合螺内酯对糖尿病肾病的疗效以及微量白蛋白和C反应蛋白（CRP）的影响。 方法 采用随机对照方法将入选的早期糖尿病肾病患者60例随机分成替米沙坦联合螺内酯治疗组（观察组）和单用替米沙坦治疗组（对照组），各30例。治疗12周后观察微量白蛋白排泄率、CRP以及其他生化指标。 结果 两组患者治疗前后空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血清钾（K）、血肌酐（Scr）等指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05），观察组各指标与对照组治疗后相比，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后两组尿微量白蛋白排泄率（UAER）和CRP水平明显降低，差异有统计学意义（P < 0.05），且观察组比对照组降低更明显（P < 0.05）；两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 替米沙坦联合螺内酯治疗早期糖尿病肾病疗效确切，可有效地降低其尿微量白蛋白和CRP水平，改善患者预后。

[关键词] 替米沙坦；螺内酯；糖尿病肾病；微量白蛋白；C反应蛋白

[中图分类号] R692.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）02（b）-0075-03

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病全身性微血管病变最重要的并发症之一，近年来，其发病率呈逐年升高趋势，由于早期症状和体征不明显，DN起病隐匿，进展缓慢，因此早期诊断以及早期治疗是DN预防和治疗的重要环节。尿微量白蛋白作为DN一项敏感、可靠的诊断指标，目前已经广泛应用于临床中[1]，同时有学者提出C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）与DN发病密切相关。本研究通过对早期DN采用替米沙坦和螺内酯治疗，并观察其对DN患者微量白蛋白尿和血清CRP的影响，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 病例入选标准

本研究所有患者均符合1999年WHO制订的2型糖尿病诊断分类标准，并符合Mogensen DSD分期标准诊断为糖尿病肾病。

1.2 病例排除标准

①1个月内合并有严重感染、手术史以及恶性肿瘤患者；②合并有严重心、脑、肝、肺等重要脏器障碍以及继发性高血压患者；③伴有糖尿病酮症酸中毒、泌尿系统感染或高渗患者；④合并有急慢性肾炎以及其他原因引起的肾脏损害导致的蛋白尿患者。

1.3 一般资料

所有入选的病例均来自我院住院和门诊确诊的早期糖尿病肾病患者，共60例，本研究通过医院伦理委员会审核，所有参加研究患者均被告知后签署知情同意书。入院前期血糖均控制在正常范围内，采用随机数字法将其分成观察组和对照组，各30例。其中观察组男18例，女12例；年龄39～74岁，平均（56.4±15.3）岁；糖尿病病程1～12年，平均（5.3±2.3）年；24 h尿微量白蛋白定量为（231.5±42.3）mg/24 h。对照组男17例，女13例；年龄38～72岁，平均（56.9±14.7）岁；糖尿病病程1～12年，平均（5.2±2.2）年；24 h尿微量白蛋白定量为（226.5±45.1）mg/24 h。两组患者年龄、性别、糖尿病病程、尿微量白蛋白定量等比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.4 治疗方法

两组患者均接受糖尿病饮食，采用化学降糖药和胰岛素强化降糖法将空腹血糖控制在7.11 mmol/L，高血压患者应用ACEI类降压药物控制在130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下，血脂高者应与降脂药物治疗。对照组单纯服用替米沙坦片（国药准字H20050353，苏州致君万庆药业有限公司生产），80 mg/次，1次/d，口服。观察组在以上基础上，联合螺内酯片（国药准字H32020077，江苏正大丰海制药有限公司生产），20 mg/次，1次/d，治疗时间均为12周。

1.5 观察指标

治疗前后采用速率散射比浊法检测糖化血红蛋白（HbA1c）以及尿微量白蛋白排泄率（UAER）。采用胶乳增强免疫比浊法测量CRP水平，应用全自动生化分析仪测定空腹血糖（FBG）、血清钾（K+）、血肌酐（Scr）水平。同时对两组患者不良反应进行统计。

1.6 统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血糖、血钾、血肌酐等生化指标比较

两组患者组内治疗前后FBG、HbA1c、K+、Scr等指标比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），观察组各指标与对照组治疗后比较，差异亦无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后尿微量白蛋白排泄率、C反应蛋白水平比较

两组患者治疗后UAER和CRP水平均明显降低，差异均有统计学意义（均P < 0.05），且观察组比对照组降低更明显（P < 0.05）。见表2。

2.3 不良反应

两组治疗前后查肝功、肾功、生化均未发现严重肝肾功能损害等不良反应，对照组发生轻度头昏伴乏力3例、咳嗽3例，观察组发生头昏伴乏力4例、咳嗽3例。两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。

3 讨论

近年来，随着对DN研究的不断深入，有学者提出了炎症发病学说，Ustundag等[2]认为2型糖尿病存在着细胞因子介导的炎性反应，CRP作为一种急性时相蛋白中变化最显著的蛋白之一，可作为一种反应体内炎症活动精确、客观的指标，且能评估肾脏损伤的情况。成淑英等[3]研究发现CRP本身作为一种炎症因子，其水平升高一方面提示机体介导炎症细胞因子的存在，这些炎症细胞因子，如白介素-6（IL-6），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等可以促使血管内皮因子的激活和释放，导致肾小球内皮细胞通透性增加，系膜增生；另一方面可促进超氧化物和蛋白水解酶的合成和释放，加重肾脏损伤。本研究结果显示，两组患者其CRP水平较治疗前均有明显降低（P < 0.05）。

Shivananda等[4]指出2型DN早期表现为尿中排出微量白蛋白，尿微量白蛋白可提示患者肾小球血管受损，因此其可作为DN一项敏感、可靠的诊断指标，一般患者检测到微量白蛋白提示其糖尿病病程平均已经有5年。DN患者其肾小球滤过率升高，且高血糖可增加肾素的分泌，进而导致血管紧张素转换酶（ACE）活性增加，使血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）合成和释放增多。AngⅡ参与DN早期病变过程，其可通过引起肾小球高压、高滤过、高灌注直接损伤肾脏；同时其可以参与多种细胞因子的调节，促使肾小球系膜纤维化增生，加重肾脏损伤，因此阻断RAS系统可对糖尿病患者肾脏提供有效的保护[5-7]。Roopakala等[8]发现ACEI类药物不仅有较好的降压作用，其还可改善胰岛素敏感性以及增强对靶器官保护作用。近年来其被美国糖尿病协会指南推荐为糖尿病肾病一线用药。但研究显示[9-10]，单用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）药物可出现“醛固酮逃逸”现象。“醛固酮逃逸”现象是指在应用ACEI或ARB药物的同时，可在短期内出现血浆醛固酮水平下降现象，进而导致肾脏血流动力学改变，使ACEI和ARB药物对肾脏的保护作用消失。笔者认为这可能与RASS系统不能被ACEI和ARB药物完全阻断有关。

本研究对通过对早期DN患者采用替米沙坦和螺内酯治疗，结果显示两组患者治疗前后FBG、HbA1c、K、Scr等指标比较差异无统计学意义（P > 0.05），观察组各指标与对照组治疗后相比，差异无统计学意义（P > 0.05）；两组治疗后UAER和CRP水平明显降低，差异有统计学意义（P < 0.05），且观察组比对照组降低更明显（P < 0.05）；在替米沙坦（ACEI类药物）的基础上联合螺内酯（醛固酮的竞争性抑制剂）可更好地降低尿微量白蛋白以及CRP水平，达到更好地保护肾脏的效果，其效果明显优于单用ACEI类药物。

综上所述，ACEI与醛固酮受体拮抗剂联用可以通过多靶点抑制RAAS系统，其效果明显优于单用替米沙坦，可有效地降低糖尿病肾病患者尿微量白蛋白和CRP水平，且不良反应少，值得临床中推广应用。

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[4] Shivananda NB，Duncan H，Lalloo S，et al. Correlation of microalbumin and sialic acid with anthropometric variables in type 2 diabetic patients with and without nephropathy [J]. Vasc Health Risk Manag，2008，4（1）：243-247.

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[9] 王玮.贝拉普利联合坎地沙坦治疗糖尿病肾病临床观察[J].重庆医学，2011，40（15）：1554，1560.

[10] 朱鸿玲，沈佩玲.氯沙坦联合阿托伐他汀治疗早期糖尿病肾病疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2011，20（23）：2869-2870，2896.

（收稿日期：2012-09-20 本文编辑：张瑜杰）