甘精胰岛素联合格列美脲片治疗2型糖尿病的临床疗效观察

[摘要]目的评价甘精胰岛素联合格列美脲对于二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者疗效及安全性,并且在B细胞功能保护方面有无优势。 方法148例既往使用饮食控制、运动加二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者,随机分为两组,分别采用甘精胰岛素(来得时)+格列美脲片(亚莫利)(A组)或诺和灵30R(B组)治疗12周,以糖化血红蛋白、空腹血糖及餐后2h血糖评价其有效性;根据低血糖反应及血生化指标的变化,评价其安全性;比较两种治疗方法在安全性、疗效及B细胞功能保护方面有无差别。结果治疗12周后,两组患者的糖化血红蛋白、FBG、PBG均较治疗前显著下降,差别有显著意义,但组间比较差别无显著意义;低血糖反应诺和灵30R治疗组明显高于来得时+亚莫利组;胰岛B细胞功能指数(MBCI)治疗后均升高,其中来得时治疗组更显著,差别有显著意义。结论来得时联合亚莫利治疗,有效、平稳地控制24h血糖,低血糖反应少,实现糖化血红蛋白达标

[关键词]2型糖尿病; 甘精胰岛素; 格列美脲片; 疗效观察

[中图分类号]R587.1[文献标识码]A [文章编号] 1005-0515(2010)-8-003-03

An efficiency about Glargin add Amaryl in treating type 2 diabetes mellitus

YANG LiuJIANG Hong-fengPENG Shao-rong

(Department of Geratology,Puai Hospital,Tongji Medical College

Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430033,China )

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the efficiency and safety of long-acting insulin analogue on type 2 diabetes patients with the level of blood glucose poorly controlled formerly,whether it has the protective effects on the function of islet or not. Methods 128 type 2 diabetes patients with the level of blood glucose poorly controlled formerly were enrolled and treated with Glargin+Amaryl(group A)or Nova insulin 30R(group B) for 12 weeks. The efficiency was evaluated through HbA1C,FBG and 2hPBG after 12 weeks of treatment. The safety was evaluated through the adverse events including hypoglycemic episodes and the changes of clinic laboratory pare the two therapies on safety, efficiency and the protective effects on the function of islet. Results After 12 weeks of treatment,the HbA1C,FBG and 2hPBG were decreased dramatically.The differences were significant,but the differences between the two groups were not significant.The hypoglycemic episodes in group B were more than in group A.MBCI were increased after treatment,but group A was more significant. ConclusionThe treatment of Glargin add Amaryl can control blood glucose effectively and stably,lower hypoglycemic episodes,realize the objection of HbA1C

[Keywords]Type 2 diabetes mellitus; Glargin;Amaryl; Efficiency observation

胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能受损是发生糖尿病的两个最重要的病理生理学因素。一般认为在不同的患者,在疾病的不同阶段这两种因素的重要性有所差别。在大多数2型糖尿病患者胰岛素抵抗是始动因素,在B细胞能分泌足够的胰岛素进行代偿时,血糖水平尚可维持正常,一旦代偿性胰岛素分泌不能与胰岛素抵抗相抗衡,血糖就不可避免地升高。可以认为任何高血糖都是由于胰岛素相对或绝对缺乏所致。中国糖尿病防治指南以及最新的2006ADA/EASD共识和2007ADA指南均指出,针对口服降糖药控制不佳的患者,控制空腹血糖是治疗达标的第一步,应尽早启用基础胰岛素治疗[1]。甘精胰岛素是目前最为理想的基础胰岛素,其独特的生物学特性使其平稳吸收,作用无峰值[2],因而可模拟生理性基础胰岛素分泌,作用维持24 h[3]。本研究旨在评价长效胰岛素类似物甘精胰岛素联用格列美脲片对既往单纯生活方式干预加二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者的疗效及安全性,以及在B细胞功能保护方面有无优势。

1对象和方法

1.1研究对象148例2型糖尿病患者,选自于2007年1月～2008年6月在我院干部病房住院的患者,其中男82例,女66例,平均年龄(68.5±6.4)岁。 A组:甘精胰岛素(来得时)+格列美脲片(亚莫利)治疗组,有78例患者,其中男48例,女30例,年龄(67.2±5.8)岁,体重指数(BMI)(25.6±3.9)kg/m2;B组:诺和灵30R治疗组,有70例患者,其中男44例,女26例,年龄(68.8±6.5)岁,体重指数(BMI)(24.9±4.2)kg/m2。入选条件:根据1997年 ADA糖尿病分型和诊断标准,确诊为2型糖尿病,经过2个月饮食控制、适当运动及口服二甲双胍治疗血糖未能达标;糖化血红蛋白(HbA1c)≥7.0%,无严重的急慢性并发症,无严重心肝肾重要脏器病变,无严重高血压、血脂紊乱、脂肪肝,患者自愿参加本研究。

1.2方法

1.2.1检测治疗前基础观察指标:患者入院后暂不进行降糖治疗,测量患者身高、体重。入院后第2天,在禁食10～15 h后,于上午7时开始行OGTT及IRT,先留取空腹状态静脉血测定血脂、肝肾功能、糖化血红蛋白(GHbA1c),空腹血糖(FBG),空腹胰岛素(FIN);口服75 g无水葡萄糖粉(冲至300 ml,5 min内饮尽),分别于1、2、3 h后抽静脉血测定血葡萄糖PG1h、PG2h和PG3h以及血浆胰岛素。

1.2.2实验用药及治疗方案:实验药物为甘精胰岛素(来得时,赛诺非-安万特生产)、格列美脲片(亚莫利,赛诺非-安万特生产)、诺和灵30R(丹麦诺和诺得公司生产),均已在我国上市使用。将入选患者随机分为两组,A组采用甘精胰岛素(来得时)联用格列美脲片(亚莫利)治疗,B组采用诺和灵30R住院治疗2周后出院随访,继续治疗10周至实验结束。期间监测血糖,调整胰岛素剂量,并记录低血糖或低血糖反应次数。实验结束后复测体重,再行OGTT及IRT,复测上述指标。

1.2.3标本检测:HbA1c采用高压液相色谱法检测,血浆葡萄糖水平采用葡萄糖氧化酶法测定,血脂、肝肾功能测定采用7170型全自动生化仪,血浆胰岛素采用免疫放射分析法(IRMA)。

1.2.4评价指标:以糖化血红蛋白、空腹血糖及餐后2h血糖的变化评价治疗疗效。安全性评估主要为用药期间低血糖或低血糖反应发生,以及治疗前后血生化指标的变化。观察治疗前后体重及胰岛B细胞功能指数(MBCI)的变化,了解对胰岛功能及体重的影响。MBCI 采用公式MBCI=(FIN×FBG)/(PG2h+PG1h-7.0)计算出来。

1.3统计学处理:采用SPSS11.5版统计学软件完成。计量资料以均数±标准差(x±s )表示,治疗前后及两组间比较用t检验,计数资料采用χ2检验。

2结果

2.1治疗前后的血糖及糖化血红蛋白的比较:治疗12周后,两组患者的HbA1C、FBG、PBG均较治疗前显著下降,差异有统计学意义,但组间比较差异无统计学意义。见表1。

2.2治疗前后胰岛B细胞功能指数(MBCI)的比较:MBCI治疗后均升高,其中来得时治疗组更显著。见表2。

表2治疗前后MBCI的比较

2.3安全性评价

2.3.1不良事件:研究期间,来得时+亚莫利治疗组报道5例低血糖症状发生,诺和灵30R治疗组有26例低血糖症状发作。两组х2=21.04,P

2.3.2血生化指标观察:受试者治疗前后体重及血生化指标的结果表3。与治疗前相比TC明显降低,而TG、ALT、AST、BUN、Cr、体重无明显改变。

3讨论

甘精胰岛素(来得时)作为最符合指南推荐的基础胰岛素,有其独特的生物学特性:胰岛素B链C-末端加上两个精氨酸残基,改变了胰岛素的等电点,pH由5.4升至6.7,使来得时在生理pH条件下更难溶解。注射后被机体组织中和形成微颗粒,平稳释放,可维持24 h;A链21门冬氨酸替换为甘氨酸,显著改善来得时的生物活性,使其六聚体结构更稳定[4]。因此具有理想的基础胰岛素特点,更适用于临床:1次/d给药,作用时间维持24 h;吸收后无峰值,能模拟生理性基础胰岛素分泌;个体内和个体间差异小;澄清溶液,注射前无需混匀;吸收稳定,生物利用度高[5]。

格列美脲片(亚莫利)作为新一代磺脲类药物有其卓越的疗效和安全性:亚莫利与磺脲受体65kDa亚单位结合,而非140 kDa亚单位,亚莫利与受体“开-关”式的快速结合,迅速解离[6],依赖于血糖水平的促胰岛素分泌作用,同时促进第一相和第二相的胰岛素分泌,快速降低餐后血糖,减少低血糖的发生[7]。亚莫利改善胰岛素抵抗,超越传统:亚莫利通过激活胰岛素受体后途径,在外周组织中发挥拟胰岛素作用,改善胰岛素抵抗;亚莫利使细胞膜上GLUT4的数量增加3.5倍,磷酸化GLUT4的数量减少35%,增加外周组织对胰岛素的敏感性。亚莫利每天一次即可控制全天空腹及餐后血糖,且不受进餐时间影响,服用更方便,患者的依从性好。研究资料表明,亚莫利联合来得时治疗血糖改善更快,日胰岛素剂量最低,节省胰岛素用量的优势最明显。

本研究结果表明,对既往单纯生活方式干预加二甲双胍治疗,血糖控制不佳的2型糖尿病患者,亚莫利联合来得时治疗具有卓越的疗效和安全性:较好地模拟人体胰岛素的分泌模式,快速有效降低空腹血糖,显著降低餐后血糖,快速降低糖化血红蛋白,持久达标且低血糖的风险较低,不增加体重,对血脂、肝肾功能等生化指标无不良影响。同时因其独特的生物学特性,亚莫利联合来得时治疗可改善胰岛素抵抗,增加外周组织对胰岛素的敏感性,节省胰岛素用量,从而改善胰岛细胞功能,使MBCI明显升高。“一次服药,一次注射”的方案:每天早晨服用亚莫利片,睡前注射来得时,方便、安全有效,减少患者多次皮下注射胰岛素的痛苦,患者的依从性好,对于优化2型糖尿病患者的管理有重要临床意义。

参考文献

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[2] McKeage K,Goa KL.Insulin glargine: a review of its therapeutic use as a long-acting agent for the management of type 1 and 2 diabetes mellitus.Drugs,2001,61(11):1599-1624.

[3]Lepore MS,Pampanelli.Pharmacokinetics and pharmacodynam ics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro.Diabetes,2000,49(12):2142-2148.

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[5] Korytkowski M,Thomas A.Glimepiride improves both first and second

phases of insulin secretion in type 2 diabetes.Diabetes Care 25(9): 1607-1611.

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[7] Muller G,Wied S.The sulfonylurea drug,glimepiride, stimulates glucose transport, glucose transporter transloc ation, and dephosphorylation in insulin-resistant rat ad ipocytes in vitro.Diabetes,1993,42(12): 1852-1867.