女金片辅助小剂量米非司酮对围绝经期功血的临床疗效及内分泌功能的影响

[摘要] 目的 研究小剂量米非司酮联合女金片治疗围绝经期功能失调性子宫出血（功血）的临床效果及对内分泌功能的影响。 方法 将90例围绝经期功血患者随机分为观察组和对照组，分别给予小剂量（6.25 mg）米非司酮联合女金片治疗和大剂量（12.5 mg）米非司酮治疗，每组各45例，比较两组患者治疗前及治疗后6个月时子宫内膜厚度、月经情况、血清内性激素水平及肝肾功能。 结果 观察组临床疗效优于对照组（Z = -4.388，P < 0.01）；治疗后6个月观察组子宫内膜厚度为（2.77±0.26）mm，对照组为（3.59±0.35）mm，观察组子宫内膜厚度显著小于对照组（t = 12.68，P < 0.01）；观察组与对照组卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）水平较治疗前均有所下降；但观察组较对照组降低显著（t = 19.39、6.92、32.31、5.36，均P < 0.01）；观察组患者在治疗停药后12个月有33例（73.33%）患者绝经，对照组有24例（53.33%）患者绝经，观察组的绝经率较对照组高（χ2=3.876，P = 0.049）。 结论 小剂量米非司酮联合女金片能有效治疗围绝经期功血，副作用小，值得临床推广。

[关键词] 小剂量；米非司酮；女金片；围绝经期功血；卵巢功能

[中图分类号] R711.52 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）12（b）-0098-04

围绝经期功能失调性子宫出血（以下简称“功血”）是指绝经过渡期妇女下丘脑-垂体-卵巢轴系统的神经内分泌调节机制失常所致的异常子宫出血，多为无排卵性功血[1]。临床实践证明，孕酮受体阻滞剂——米非司酮治疗功血疗效确切，但服药剂量存在争议，且单纯激素疗法往往容易复发，而且副作用较大，而单纯中药治疗往往起效慢[2-4]。本研究采用中西医结合的方法，联合应用小剂量米非司酮和女金片来治疗围绝经期功血，希望能在有效治疗围绝经期功血的同时减少对卵巢功能的损害。研究成果较为理想，现将本次研究报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取广东省东莞市石龙博爱医院2010年5月～2012年12月经B超、诊断性刮宫、子宫内膜病理检查确诊的围绝经期功血患者90例为研究对象，年龄45～57岁，平均（49.1±3.5）岁。采用随机数字表法将患者分为大剂量米非司酮组（对照组）和小剂量米非司酮联合女金片组（观察组），各45例。两组患者年龄、病程等方面比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较（x±s）

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①入选患者具有不同程度的月经过多、月经周期缩短、经期延长等临床表现，经相关检查确诊；②在治疗前3个月未接受其他激素的治疗；③治疗前肝肾功能正常，血常规检查除血红蛋白减少外未见其他异常；④无服用米非司酮禁忌证；⑤均知情同意治疗方案，并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①子宫肌瘤、子宫内膜病变、子宫内膜癌等器质性病变及血液性疾病；②失访患者，依从性差患者。

1.3 方法

观察组给予口服米非司酮（北京紫竹药业有限公司，国药准字H20010633，25 mg/片）6.25 mg，每天1次；女金片（陕西健民制药有限公司，国药准字Z20013213）4片/次，每天2次。对照组给予同厂家米非司酮片12.5 mg口服。3个月为1个疗程。

1.4 观察指标

于治疗前及治疗后6个月时分别观察患者月经情况及潮热、盗汗、烦躁等围绝经期的症状，予B超检查子宫内膜厚度，生化指标检测血常规，肝肾功能及血清性激素水平：卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）。

1.5 疗效评价标准

参照《中医病证诊断疗效标准》[5]。显效：治疗后出血止住，雌激素水平下降显著，达到正常水平，无并发症；有效：治疗后出血量明显减少，得到有效控制，且雌激素虽未达正常水平，但仍下降明显，并发症较少，低于30%；无效：治疗后出血现象无改善，甚至进一步加剧，贫血严重，并发症高于30%。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.6 统计学方法

所有数据均应用SPSS 17.0统计学软件统计处理，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分数表示，应用χ2检验；疗效等级资料比较应用Mann-Whitney U非参数检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组45例患者经治疗后，显效28例（62.22%），有效14例（31.11%），无效3例（6.67%），总有效率为93.33%；对照组45例患者显效25例（55.56%），有效13例（28.89%），无效7例（15.55%），总有效率为84.44%；两组总有效率比较差异无统计学意义（χ2=1.800，P = 0.180），但两组治疗后的疗效等级检验显示组间差异有高度统计学意义（Z = -4.388，P < 0.01）。见表2。

表2 两组临床疗效比较[（n（%）]

2.2 两组治疗前后子宫内膜厚度的比较

治疗前，观察组与对照组患者子宫内膜厚度分别为（14.78±4.79）、（15.03±4.15）mm，两组间差异无统计学意义（t = 0.26，P = 0.792）。治疗后6个月经B超随访检查发现，观察组子宫内膜厚度为（2.77±0.26）mm，对照组为（3.59±0.35）mm，对照组子宫内膜厚度显著大于观察组（t = 12.68，P < 0.01）。见图1。

图1 两组治疗前后子宫内膜厚度比较

2.3 两组治疗后月经情况比较

两组患者在治疗停药后12个月的随访期间发现，观察组有33例（73.33%）患者相继进入绝经期，3例（6.67%）月经恢复正常，7例（15.56%）月经稀少，另有2例（4.44%）再次出现阴道不规则流血；对照组有24例（53.33%）患者绝经，9例（20.00%）月经恢复正常，9例（20.00%）月经稀少，另有3例（4.44%）再次出现阴道不规则流血。观察组的绝经率较对照组高（χ2=3.876，P = 0.049），但统计学检验值在0.05附近，差异尚需进一步探讨。见表3。

表3 两组治疗后月经情况比较[n（%）]

注：与对照组比较，χ2=3.876，*P = 0.049

2.4 两组治疗前后性激素水平比较

两组患者治疗前性激素各项指标均无差异，治疗后6个月后随访观察FSH、LH、E2、P值发现，各项指标较治疗前均有所下降（均P < 0.01）；但观察组FSH、LH、E2、P值较对照组降低显著（P < 0.05），两组各指标差值差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后性激素水平比较（x±s）

注：与对照组治疗后6个月比较，*P < 0.05；与对照组差值比较，#P < 0.05；FSH：卵泡刺激素；LH：黄体生成素；E2：雌二醇；P：孕酮

2.5 两组临床症状、血常规检查及肝肾功能情况的比较

治疗期间观察组和对照组分别有3、6例患者出现轻微的潮热、盗汗现象，经处理后症状均消失。治疗后两组患者的血红蛋白值均恢复正常，其他指标未见明显变化；治疗后肝肾功能无损害。

3 讨论

围绝经期功血多发生于卵巢功能已开始趋于衰退的中年女性，此时机体性激素的减少，使下丘脑及垂体的正反馈作用减弱，导致卵巢中的卵子数量明显减少甚至耗竭，垂体大量分泌FSH及LH（FSH多高于LH），使其明显高于正常值，但由于缺乏LH中期波峰，并不能引起排卵引起[6]；另一方面，由于衰老，使生长中的卵泡对促性腺激素刺激的敏感度也显著下降，导致卵泡发育达不到成熟排卵的程度[7]。围绝经期是内分泌、生物与临床症状逐渐改变的过程，因此，治疗的过程是否会对卵巢功能产生影响，是否会加速内分泌功能的改变而导致各种症状的出现等是围绝经期妇女担心、临床医生关注的一个问题。

近年大量国内外研究证实米非司酮治疗围绝经期功血的临床疗效确切，但对使用剂量尚有争议，不能确定最佳使用剂量，而且部分研究显示米非司酮的治疗过程中可能出现一些副作用，如肝肾功能受损、子宫内膜不典型增生、尿失禁等[8]。目前很多研究认为低剂量的米非司酮能在有效治疗围绝经期功血的同时，又能避免并发症的发生[9]。本次研究主要针对低剂量（6.25 mg）米非司酮联合女金片口服治疗围绝经期功能性子宫出血对卵巢功能的影响。研究结果显示，小剂量米非司酮与女金片联合使用，效果更为显著。小剂量米非司酮与女金片联合使用比大剂量的米非司酮在临床疗效的评估、降低子宫内膜厚度、降低性激素水平、加速患者卵巢残存卵泡的衰退上均更为显著；且患者无明显的肝肾功能损害，提示联合应用患者副作用也较小。

米非司酮治疗围绝经期功血已被大量研究所探讨及证实，其除具有明显的孕激素拮抗作用，还伴有一定的抗糖皮质激素作用，在受体水平起效，与子宫内膜受体的亲和力比孕酮强5倍；另外其作用于下丘脑，抑制黄体生成激素释放激素（LHRH）分泌，从而影响FSH和LH分泌和释放，同时又能直接作用于垂体，抑制FSH和LH释放，进而抑制卵泡发育和排卵；此外，其还可作用于卵巢颗粒细胞，促进其凋亡，造成DNA的片段化反应，增加闭锁卵泡数。这些作用可加速卵泡衰退，使子宫内膜受异常性激素的影响而改变增生过程[6]。女金片主要由鹿角霜、山茱萸、砂仁、当归、阿胶、白芍、白术、熟地黄、白薇、陈皮、牡丹皮、肉桂等二十三味中药组成，有调经养血、顺气化瘀的作用。通过统计表明，由此二十三味中药配伍的女金片具有调经养血、顺气化瘀的作用，可以调节更年期妇女内分泌-免疫功能。而且此药为不含有任何西药成分的纯中药制剂，避免了使用雌激素替代疗法而带来的不良反应，在保证疗效的同时，安全可靠，可消除女性对治疗会影响卵巢功能，改变内分泌的担心[10-11]。

综上所述，小剂量米非司酮联合女金片治疗围绝经期功血，不仅治疗效果较好，可在显著改善临床症状的同时减少对卵巢功能的影响，而且治疗方法简单、经济、安全，患者易于接受，具有较好的社会效益，值得临床推广。

[参考文献]

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[10] 陈丹丹.女金片治疗月经不调——月经先后不定期（气滞血瘀证）的临床研究[D].西安：陕西中医学院，2012.

[11] 宗秀芬.功能失调性子宫出血发病机制的研究进展[J].中国医药导报，2011，8（15）：9-10.

（收稿日期：2013-10-29 本文编辑：张瑜杰）