核受体CAR的研究进展

【中图分类号】R692.2 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2010)06-0084-01

作者简介:王炼词(1980.9-),女,汉族,湖南长沙人,硕士研究生,现就职于长沙市卫生学校,助理讲师,病理学教师。

【摘要】核受体CAR在对内源性物质、药物、致癌物及环境污染物的代谢转化中起着至关重要的作用。对CAR的深入研究,在针对内外源性物质代谢引发的疾病预防、药物-药物相互作用以及更好的药物研发方面都有着重要的临床意义。

【关键词】CAR;药物-药物相互作用;黄疸;肝癌

1 CAR的概述

CAR 是1994年新发现的一种孤儿核受体,由NR NR1I3基因编码,是核受体超家族中的重要成员,它主要存在于肝脏和小肠,而这两个部位是I相药物代谢酶和转运体存在的两个关键部位。CAR在外源性物质和类固醇类化合物代谢中起着非常重要的作用[1]。与大部分存在于胞核中孤儿核受体相反,而类似于经典的类固醇激素GR,CAR存在于细胞胞浆中,这能防止其对靶基因的长期激活并保证其激活受到严密调控。

2 CAR的功能作用

2.1 外源性物质代谢:对CAR基因敲除小鼠的研究分析清楚地表明, CAR是肝脏和小肠药物代谢酶被诱导的主要调节器。对CAR的激活同时会引起很多与体内药物代谢和排泄相关的基因表达增加。PXR也能激活许多药物代谢酶和转运体,当中很多与CAR有交叉重叠,很明显的,CAR和PXR在某些外源性物质代谢和解毒方面起着一定的协同作用。

2.2 CAR对扑热息痛肝毒性和药物-药物相互作用的介导:扑热息痛,又名对乙酰氨基酚(APAP),是众所周知的解热镇痛消炎药。CAR在其代谢和肝毒性中被证明起到关键作用。高水平的APAP能够激动CAR,从而诱导至少三种CYP酶的增加,从而使这些酶代谢的药物浓度降低。某些能够诱导外源性物质代谢的药物能使与它同时服用的药物疗效降低或引起不良的药物反应。因此了解药物对CAR的诱导作用以及CAR对不同靶基因的不同作用有助于我们找到最好的模式进行药物治疗及药物相互作用预测。

2.3 CAR与黄疸:人体每天产生一定量的胆红素并通过肝脏排入胆囊清除,这个过程受阻则引起胆红素的聚集而引发高胆红素血症而产生黄疸,胆红素是疏水性物质,长期黄疸病人胆红素聚集至中枢神经系统引发神经毒性并可进一步发展为致命的胆红素脑病。所有胆红素转运转化排泄的相关代谢酶和转运体都被证明能被CAR调节,当血清胆红素增加时。CAR对它们的诱导增加而加快对胆红素的代谢,这是机体为免受有毒物质侵害的适应性反应[2]。

2.4 CAR和胆汁淤积:肝脏一系列作用中最重要的一点是胆汁酸的产生,这个过程的受阻就引起胆汁淤积及肝脏损伤。近年来的研究表明CAR在疏水性胆汁酸石胆酸(LCA)的解毒过程中的重要作用。LCA解毒作用一旦丧失,次级胆酸就导致肝内胆汁淤积。此外, CAR的活化可诱导多种LCA去毒酶包括:CYP3及多药耐药相关蛋白2 (MRP2)、SULT2A1、 UGT1A1和多药耐药相关蛋白3(MRP3)等。这也和CAR的诱导剂PB多年来用于治疗由于搔痒症的事实一致,这种搔痒症是血清胆汁酸增多伴随肝内胆汁淤积引发的严重副反应。这些研究意味着CAR可能成为体内胆汁酸失调所致疾病如胆汁淤积的治疗靶点。

2.5 CAR与 肝癌:促癌剂并非遗传毒性致癌物,它能加速肿瘤起始期同种细胞的扩张而增加癌症发生的几率。近期研究阐明了CAR在对肝细胞肿瘤诱发过程中的介导作用。除了诱导表达解毒酶和转运体外,CAR的活化还能使肝脏体积增加[3]。这种CAR介导的肝肿大被认为是暂时的适应性反应,使得肝脏对外源性物质代谢能力加强以抵抗急性刺激。。因此,短期肝脏肿大有助于促进外源性有毒物质的清除,但长期CAR的持续活化则创造出一个容易发生肝肿瘤的体内环境。

3 结语

虽然很多研究表明CAR与PXR有着交叉作用,近年来的研究认为后者主要起到协同作用,CAR才是机体对外界环境和应激产生反应的主要因素。前面已经提过,与PXR不同的是,CAR的活化不需要配体的直接结合。因此,CAR通过直接调节它的靶基因,干扰其它核受体的信号途径而对很多信号转导产潜在影响,从而建立起它对外源性物质和内源性激素及饮食因素的调节的独特整合机制。我们相信:对CAR的功能及进展的进一步研究将为我们提供更多CAR在生理学、病理生理学和药理学领域的知识。

参考文献

[1] L.B.Moore, J. M. Maglich, D. D. McKee, B. Wisely, T. M. Willson, S. A. Kliewer, M. H. Lambert, and J. T. Moore, “Pregnane X receptor (PXR), constitutive androstane receptor (CAR), and benzoate X receptor (BXR) define three pharmacologically distinct classes of nuclear receptors,” Mol Endocrinol, vol. 16, pp. 977-86, 2002

[2] J.Sugatani, H. Kojima, A. Ueda, S. Kakizaki, K. Yoshinari, Q. H. Gong, I. S. Owens, M. Negishi, and T. Sueyoshi, “The phenobarbital response enhancer module in the human bilirubin UDP-glucuronosyltransferase UGT1A1 gene and regulation by the nuclear receptor CAR,” Hepatology, vol. 33, pp. 1232-8, 2001

[3] Y. Yamamoto, R. Moore, T. L. Goldsworthy, M. Negishi, and R. R. Maronpot,“The orphan nuclear receptor constitutive active/androstane receptor is essential for liver tumor promotion by phenobarbital in mice,” Cancer Res, vol. 64, pp. 7197-200, 2004