酒石酸长春瑞滨中残留溶剂的测定

[摘要] 目的 对酒石酸长春瑞滨中的残留溶剂进行测定。 方法 采用溶液直接进样气相色谱法，DB-5（30 m ×0.53 mm×1.0 μm）石英毛细管色谱柱，氢火焰离子化检测器，载气为氮气；进样口温度为150℃，检测器温度为210℃，柱温为40℃。 结果 被测溶剂均能得到很好的分离，每一个溶剂的峰面积与浓度在一定线性范围内均呈良好的线性关系。 结论 该方法作为酒石酸长春瑞滨中残留溶剂的检测是准确的、可靠的。

[关键词] 酒石酸长春瑞滨；气相色谱；残留溶剂

[中图分类号] R927 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）14-88-02

Determination of residual solvents in vinorelbine tartrate

WU Yulan TANG Jinlong WANG Fang

Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co.， Ltd.， Lianyungang 222000， China

[Abstract] Objective To establish the method for detection of residual solvents in vinorelbine tartrate. Methods The residual solvents in vinorelbine tartrate was determined by solution dired-injection GC with DB-5 capillary column （30 m×0.53 mm×1.0 μm） with FID detector and nitrogen as the carries gas. The injector temperature was 150℃， the detector temperature was 210℃， the column temperature was 40℃. Results The solvents could be completely separated， and the calibration curves of each solvent had good linear relationship within a certain range. Conclusion The method is proved accurate and reliable. It can be used for the determination of residual solvents in vinorelbine tartrate.

[Key words] Vinorelbine tartrate； GC； Residual solvents

酒石酸长春瑞滨（vinorelbine tartrate），化学名为3'，4'二去氢4'去氧8'去甲长春碱二酒石盐。长春瑞滨是一种新型的半合成长春碱类抗癌药，1974年由法国学者Potier半合成，并由法国皮尔・法伯制药公司生产上市，1993年底从法国引进中国，1994年12月美国FDA批准将单制剂的长春瑞滨和顺铂合用作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗药物，如今已有40多个国家将其用于治疗NSCLC和晚期乳腺癌一线治疗[1]。根据ICH原则和中国药品生产相关指导原则[2-4]中对于残留溶剂的控制要求，对本品中可能残留的丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷等，以二甲基乙酰胺为溶剂，采用气相色谱法[5-7]对残留进行控制。

1 仪器与试剂

仪器：电子天平，梅特勒XS105，Agilent7890A气相色谱仪，安捷伦化学工作站；色谱柱：DB-5（30 m×0.53 mm×1.0 μm）。试剂：丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷均为分析纯，来自国药集团化学试剂有限公司，N，N-二甲基乙酰胺（DMA）为HPLC，来自TEDIA。

2 试验与结果

2.1 试验条件

根据残留溶剂测定法（中国药典2010年版二部附录Ⅷ P第三法），试验使用DB-5（30 m×0.53 mm×1.0 μm）石英毛细管色谱柱，氢火焰离子化检测器（FID），载气为氮气；进样口温度为150℃，检测器温度为210℃，柱温为40℃，进样体积1 μL，分流比101。

2.2 试验溶液配制

取本品约100 mg，精密称定，置1 mL容量瓶中，用DMA定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷适量，用DMA制成每1毫升中约含丙酮100 μg、乙醚100 μg、二氯甲烷100 μg、三氯甲烷100 μg的溶液，作为对照品溶液。

2.3 专属性

精密量取对照品溶液1.0 μL，注入气相色谱仪，记录色谱图，从图看出，各溶剂峰的最小分离度为2.7，表明在2.1条件下，各峰分离度符合>1.5的实验要求。见图1。

2.4 检测限、定量限

精密称取丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷适量，置量瓶中，用DMA溶解制成储备液。逐步稀释成一定浓度的溶液，精密量取1 μL，注入气相色谱仪。进样至信噪比（3±1）为检测限、信噪比（10±1）为定量限。见表1。

2.5 线性关系试验

按照标准限度浓度配制线性关系试验溶液，利用数理统计中的二元回归分析来考察各溶剂的的线性关系与范围，丙

酮在1.63～618 μg/mL、乙醚在0.776～613 μg/mL、二氯甲烷在2.63～75.4 μg/mL、三氯甲烷在6.37～12.6 μg/mL范围内的线性良好，线性相关系数均>0.999，线性回归方程及相关系数见表2。

2.6 系统精密度

精密称取丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷适量，用DMA稀释定容，配成每1毫升约含501、499、61.2、6.23 μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液1 μL，注入气相色谱仪，连续进样6次。实验结果见表3。

由表3可见，上述溶液中3个溶剂的峰面积的相对标准偏差（RSD）最大为0.21%，

2.7 回收率

精密称取丙酮501.3 mg、乙醚506.3 mg、二氯甲烷67.4 mg置20 mL容量瓶中，用DMA稀释定容，作为1#储备液。精密称取三氯甲烷61.4 mg置20 mL容量瓶中，用DMA稀释定容，作为2#储备液。精密量取1#储备液10 mL、2#储备液1 mL置50 mL容量瓶中，用DMA稀释定容，作为对照品储备液。精密称定样品500 mg至5 mL容量瓶，平行9份，用对照品储备液分别配制成各溶剂限度的80%、100%、120%的测试液，精密量取测试液1μL，注入气相色谱仪，回收率介于97.0%～102.3%之间，回收率的最大相对标准偏差RSD为3.1%，表明方法测定结果准确、可靠性。

3 讨论

采用溶液直接进样气相色谱法测定酒石酸长春瑞滨中残留的丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷，通过专属性的考察，说明该方法的区分能力强。

对检测限、定量限的测定，说明该方法具有较高的灵敏度，能有效、准确测定样品中可能存在的残留溶剂。

通过对线性回归方程及相关系数、系统精密度、加样回收率的试验和总结，说明该方法测定几种残留溶剂的线性与范围良好、准确度好，能有效控制样品中可能存在的丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷。

[参考文献]

[1] 陈新谦，金有豫，汤光，等.新编药物学[M].北京：人民卫生出版社，2004：681-682.

[2] 刘文英.药物分析[M].北京：人民卫生出版社，2006：148-150.

[3] 张数秀，曹志胜，惠秋莎，等.最新药品注册工作指南[M].北京：中国医药科技出版社，2007：64-70.

[4] 张宁，于红.化学药品杂质研究思路探析[J].中国新药杂志，2008，17（23）：2074-2077.

[5] 国家食品药品监督管理局.化学药物残留溶剂的研究技术指导原则//药品研究技术指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2010：10，50.

[6] 周海均.药品注册的国际技术要求・质量部分[M].北京：人民卫生出版社，2000：35-38.

[7] 国家药典委员会.中国药典（二部）[M].北京：化学工业出版社，2010：10，110.

（收稿日期：2013-04-14）