酒石酸吉他霉素冻干法的运用

[摘 要]目的：探讨酒石酸吉他霉素冻干法的运用。方法：数据分析吉他霉素的浓度对成品色级的影响、PH值对收率、效价及澄清度的影响。结果：根据实验数据可知，成盐液与成品色级呈现正比关系，浓度越高，则成品颜色越深。而当PH值越低时，则酒石酸加量就越多，单位重量的有效成分就越少，则效价越低。但PH值越高，吉他霉素越难转化，成品澄清度低。结论：据试验可知，冻干法合成酒石酸吉他霉素的最佳反应条件：30%为成盐浓度、终点pH值控制在3.6、反应2h、冻干时采用冷冻温度为-30℃，时间为3h，然后逐渐升温，在45℃维持15h，65℃维持15h的工艺条件。冻干法生产酒石酸吉他霉素比用喷干法制备的成品收率高，流动性好。

[关键词]酒石酸吉他霉素；冻干法；运用

中图分类号：P665 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）16-0368-01

酒石酸吉他霉素是吉他霉素的酒石酸盐，为大环内酯类抗生素，用于葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌的感染，酒石酸吉他霉素是由酒石酸吉他霉素原料分装而成，收载于国家食品药品监督管理局国家药品标准第十五册WS-10001-（HD-1464）-2003。检验标准仅用抗生素微生物检定法测定效价，吉他霉素各组分的含量未做规定。

酒石酒石酸吉他霉素属于抗生素类药物，在临床医学中，主要适用于治疗上呼吸道感染、肺炎、淋病、记性乳腺炎、百日咳、扁桃体炎和败血症等。在临床中是应用比较广泛的一种抗生素类药物。一般而言，其能够对特定类型的感染性细菌进行有效的治疗，尤其是能够高效的抑制葡萄球菌、链球菌以及肺炎球菌感染的病发率，其具有疗程短，见效快的显著特点。在临床中，其对人体的伤害较小，无副作用，能够与其他的抗生素形成区分，出现药物交叉影响的几率比较小。一般来说，酒石酸吉他霉素多采用喷干法和冻干法来进行生产。其中，利用喷干法进行生产时，其在成产过程中所具有的不足相对比较明显，如生产效率低、生产成本高、成品外型较差而且分装流动性较差，溶解速度缓慢，这些问题的存在使得酒石酸吉他霉素的生产无法达到质量指标，从而影响到药物的应用。而冻干法其优势就比较明显，利用冻干法进行生产，可有效提高药品的生产效率，增加产量，而其能够保障质量，缩短产品生产时间，降低成本，使得药品的生产符合应用标准。

1.酒石酸吉他霉素的合成

首先准备好烧杯，要确保烧杯的容量足够进行合成实验，然后将注射用水加入到烧杯之中，同时进行搅拌，在水温降至8-10℃时即可停止。接下来，在水温调整好之后，加入已经准备好的白霉素，要求白霉素的量为200g；加入酒石酸，将PH值调节到一定的数值，并且保持PH值的稳定，一般来说，PH值要保持在能够反应2小时。在反应结束之后，要尽可能的将PH值保持在稳定值，然后加入针剂活性炭，这种针剂活性炭的量要保持在3g，但是要视具体情况而定。加入针剂活性炭之后要进行搅拌共组，搅拌时间控制在10分钟，搅拌均匀之后进行抽滤，注意这一阶段的反应温度要严格控制在8-10℃之间，严禁温度过高或者过低。在抽滤之后，将滤液倒入冻干盘中，并且按照事先就已经规划好的冻干曲线进行干燥处理，这一系列的步骤下来，药品就完成了，待成品充分干燥之后，进行包装处理，在出箱的同时进行收率的计算，为了保障质量，对其进行抽样检查、化验，在检查通过之后，就可以正式投入使用

2方法与结果

2.1 吉他霉素的浓度对成品色级的影响

合成反应中，注射用水的加入量即吉他霉素的浓度与成品的色级有很大的关系。通过实验，得到了成盐液与成品色级的关系，见表1。

从表1可看出，浓度越大，成品颜色越深，色级越大。浓度40%以下，色级符合要求。因此，最高浓度只能达到40%。但企业内成品控制标准为色级2#以下，因此，选择30%为最佳成盐浓度。

2.2 pH值对收率、效价及澄清度的影响

酒石酸吉他霉素的制备过程中，酒石酸的加入量直接影响收率及合成反应是否完全，因此，终点pH值的控制很重要。从实验中得出终点pH值与收率、效价及澄清度的关系见表2。

效价指标主要从吉他霉素中体现，因此，pH值越低，酒石酸加量越多，单位重量的有效成分越少，效价越低。但pH值越高，吉他霉素没有充分转化，导致成品的澄清度不好。原因是该原料难溶于水，只有合成酒石酸吉他霉素时才可溶于水中。因此，从表2中可看出，pH值在316时，澄清度合格，且效价较高，收率较高，为最佳工艺。

2.3 冻干曲线的选择

要想保障酒石酸吉他霉素的质量，就要选择适当的冻干曲线。在上述的实验当中，可以看出成品的效价和水分严重受到温度和时间的影响，因此，要严格注意温度和时间的控制，可选择的冷冻温度最佳为-30℃，时间最好为3小时。温度可以逐渐的进行提升。在45℃时，最好维持15小时的时间，而在65℃时，维持15小时能够达到最高的效价。正确选择冻干曲线，可有效保障成品的质量。

3.讨论与结论

3.1冻干法全称为真空冷冻升华干燥法，是将材料冻结后，先冷却到冻结温度以下，再在低温和真空条件下使材料中冻结成冰的水分直接蒸发成水汽（升华），并冷凝除水的药品干燥新方法。由于药品材料处于低温下进行各种处理，因此即使是容易受热变性的物料，其品质也不发生任何劣化，制成干制品。同时在冰结晶升华为水蒸气逸出和冷凝去除的同时，形成了物料的多孔质结构，使冻干制品溶解性优，复水性好的优点突出明显。

虽然冷冻干燥装置本身的成本近年来已比以前有所降低，但仍然是高价格的设备装置。即便如此，在目前在药品生产中，所占比例也已超过50%。在最近的二、三年间出现了即使是“热销”药品也“无利可图”的状态，冷冻干燥装置已经连续3～4年呈现发展迟钝的状态。此外作为冻干技术的另一动向是：用于食品生产发展迟钝，但迄今为止作为药品生产用的冻干装置用于健康食品生产线的情况在悄悄地呈现出增加的新趋势。

3.2在进行酒石酸吉他霉素合成的过程中，酒石酸的加入速度越快，则PH值调节的效果越佳。从实验结果可以看出，一次性加入酒石酸比分次加入酒石酸后进行PH值调节的效果要好，一次性加入可以使得合成的速度加快，同时也能够刺激反应，提升反应的速度。但是值得注意的是，在加快加入速度的时候，不可以提高加入量，要尽量将加入量保持在正常值，如果酒石酸的加入量过多，则会对成品的质量造成一定的影响。

3.3大环内脂类化合物的溶解度一般随温度的升高而降低，因此，合成反应过程中温度不可太高，否则反应不完全。

3.4此合成反应中反应时间至少要在2h以上，否则反应不完全。综上所述，冻干法合成酒石酸吉他霉素的最佳反应条件：30%为成盐浓度、终点pH值控制在316、反应2h、冻干时采用冷冻温度为-30e，时间为3h，然后逐渐升温，在45e维持15h，65e维持15h的工艺条件。冻干法生产酒石酸吉他霉素比用喷干法制备的成品收率高，流动性好。

参考文献

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[2] 陈欣.HPLC法检测注射用酒石酸吉他霉素中吉他霉素各组分含量[J].湖北医药学院学报.2011（06）.

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