重型肝炎的治疗研究

重型肝炎是短期内大量肝细胞坏死致肝功能衰竭的一类综合征,包括黄疸进行性加深、凝血功能障碍、肝性脑病等,病情发展迅速、凶险,临床预后差,病死率高。导致重型肝炎的原因较多,我国以肝炎病毒(尤以乙型肝炎病毒为主) 为多,西方国家则以丙型肝炎、各种毒物、药物为主,如扑热息痛等。重型肝炎一般分为急性重型肝炎、亚急性重型肝炎和慢性重型肝炎。由于发病机制复杂且尚未阐明等原因制约了重型肝炎的临床疗效。目前,临床仍然以综合性治疗为主,减少肝细胞坏死,促使肝细胞再生,预防和治疗肝性脑病、脑水肿、出血、肾功能不全和感染等各种并发症,清除各种有害的代谢产物,补充肝脏制造的各种必需物质,加强监护,千方百计维持患者生命,促进肝脏功能恢复或进行肝移植治疗。现结合我们的临床实践,将重型肝炎治疗简述如下。

1基础支持治疗

这是最基本和最重要的治疗。一旦诊断为重型肝炎,应立即在重症监护病房加强护理和观察。患者应绝对卧床休息,维持水、电解质和酸碱的平衡,及时纠正低蛋白血症和凝血功能障碍。对有些达不到重型肝炎诊断标准的患者,若病情进展迅速,有重型肝炎倾向者,也应积极按重型肝炎治疗。营养和支持是重型肝炎治疗的重要部分和基础,不容忽视。由于重型肝炎患者食欲极差,消化吸收不良,肝脏合成能力低下甚至并发感染、出血等并发症,患者热量摄入不足,基础代谢低下,且存在显著的负氮平衡、低血容量等。同时,患者存在多种维生素、微量元素的缺乏。这些因素均会引起肝脏细胞再生修复能力下降、低蛋白血症与水肿、凝血酶凝血因子缺乏与出血、免疫功能减退、感染、氨基酸代谢异常,导致临床上出现感染、出血、腹水和肝性脑病,以及诱发肝肾综合征等并发症。要给予以碳水化合物为主的营养支持治疗,以减少脂肪和蛋白质的分解,并使血糖维持在正常水平,以利于肝细胞的修复和再生,促进肝脏功能恢复。患者热量每天应达到1 500 kcal以上,碳水化合物占60%,蛋白质占热量的10%～15%,脂肪占热量的25%～30%。静脉给予清蛋白或血浆,以维持正氮平衡、血容量和胶体渗透压,预防脑水肿和腹水的发生。清蛋白可提高血浆胶体渗透压,参与物质的转运、吸附和解毒功能,直接被机体利用而减轻肝脏的负担,促进肝组织的修复,因此在治疗中有重要作用,可根据病情1次/d或每周2～3次,每次10 g。清蛋白可以产生氨,导致肝性脑病,必须限制清蛋白用量。新鲜血浆含多种凝血因子,特别是V因子的唯一来源,促进肝细胞再生,且能提高胶体渗透压,可隔日1次或每周2～3次,与清蛋白交替应用,对于重型肝炎患者起支持治疗的作用。脂类补充应选择对胆红素与凝血功能影响较小的含8～12个碳原子的中长链脂肪乳。应常规补充足量维生

素K[1]。

2促进肝细胞再生治疗

2.1促肝细胞生长因子(HGF)可启动肝细胞DNA的合成,促进肝细胞的再生,能增强枯否细胞的功能,减轻内毒素血症的发生,从而促使肝细胞功能恢复,使病情好转。目前我国应用较广泛[2-3]。

2.2胰高血糖素-胰岛素疗法可促进环磷酸腺苷(cAMP) 增加,促进蛋白合成,有利于肝细胞的再生,但目前对其疗效尚存争议,国内应用较少。总体来说,对急性和亚急性肝炎可能有效,对慢性重型肝炎效果不理想。该治疗花费较少,但应密切监测血糖水平,预防低血糖及高血糖症,偶可见过敏反应。

2.3前列腺素E(PGE)可抑制肝脏变性坏死,舒张血管,抑制细胞因子增加血容量,从而改善微循环,可作为重型肝炎综合治疗的一种有效药物。但因其价格较昂贵,且具有较强的血管刺激作用,可能出现面红、疼痛、过敏等不良反应,临床使用受一定限制[4]。

3免疫调节治疗

3.1免疫抑制剂糖皮质激素可抑制各种炎症介质,缓解非特异性免疫反应,从而减轻重型肝炎剧烈的免疫反应造成的肝损害。早期使用糖皮质激素是治疗重型肝炎的方法之一,但目前国内外对该治疗尚存争议。我们认为,结合我国国情及患者经济状况,在严格掌握激素应用的适应证(疾病早期无腹水、感染及出血等并发症) 、剂量、疗程以及密切观察和预防并发症的基础上,在重型肝炎早期可试用激素治疗。依据我院治疗经验,初始剂量一般不超过地塞米松10 mg/d,疗程不超过1周,可有效减轻肝脏损害,同时最大限度避免并发症的发生。

3.2免疫增强剂胸腺肽等有较好的免疫调节功能,可增强机体免疫力,减少重型肝炎严重感染的发生率,临床应用效果较好,但少数患者在重型肝炎早期使用中发现肝脏炎症加重的情况,故该药主要用于重型肝炎中晚期及合并难以控制的腹腔感染的患者。日本生产的日达仙疗效较好,因其费用昂贵,可根据患者经济情况选择性使用[5]。

4抗病毒治疗

随着国内外学者对重型乙型肝炎治疗研究的深入,发现在综合治疗措施的基础上适时进行抗病毒治疗可以提高疗效,因而抗病毒治疗重型乙肝日益受到临床工作者的重视。一般认为重型肝炎发病机制中重要的因素之一是由于机体对HBV的细胞免疫反应过强所致,而HBV 在肝细胞内持续复制是诱导强烈细胞免疫反应的重要诱因。抗病毒药物能使HBV复制迅速受到抑制,减少病毒在肝细胞间的相互传播,同时肝细胞膜上的靶抗原表达减少,并使新生的肝细胞免受HBV感染,降低了细胞毒性T 淋巴细胞(CTL)对感染肝细胞的攻击,这是抗病毒治疗对重型肝炎治疗有较好疗效的主要原因。

4.1拉米夫定拉米夫定是一种嘧啶核苷类抗病毒药,能抑制DNA合成和HBV逆转录酶活性,可使HBV复制迅速受到抑制。国内临床研究表明,在常规护肝、支持治疗的基础上,联合口服拉米夫定能有效、迅速地抑制HBV-DNA 的复制,使患者获得病毒学、肝组织学和肝脏生化功能的改善,提高存活率,且患者耐受性好,无明显的不良反应,具有很好的临床应用前景[6]。国外研究也显示,伴有HBV复制的重型肝硬化失代偿患者,用拉米夫定抗病毒治疗后能有效阻止或延缓病情恶化,减轻机体的损伤,为残存肝细胞再生、修复赢得宝贵时间,使保肝治疗成为可能,并使部分患者病情稳定以获得实施肝脏移植的机会,长期使用拉米夫定还能够预防肝性脑病复发。用拉米夫定治疗重型肝炎应及早开始。拉米夫定用法为100 mg/d口服,有肾功能损害者,可根据肌酐清除率酌情减量[7]。

4.2阿德福韦阿德福韦是嘌呤核苷类抗病毒药,与拉米夫定类似,能抑制DNA合成和HBV逆转录酶活性。体内外研究表明阿德福韦可明显抑制HBV野生型和拉米夫定诱导的病毒变异株的复制。肝功能失代偿患者联合使用拉米夫定和阿德福韦,绝大多数获得病毒学和肝脏生化指标改善,且耐受性好,无肾脏功能损害。特别是对由拉米夫定耐药病毒株引起的急性或亚急性重型肝炎,较早加用阿德福韦,能减缓或终止病情恶化,降低死亡

率[8]。对肝移植术后患者,当再感染且对HBIG+LMV耐药的HBV而导致移植肝发生急性衰竭时,迅速加用阿德福韦可使之获救。目前,根据美国胃肠病和肝病专家提出的慢性HBV感染的治疗规则,阿德福韦可单独或与拉米夫定联合使用,用法为阿德福韦酯10 mg/d,有肾功能损害者可根据肌酐清除率适当延长用药间隔。

4.3膦甲酸钠膦甲酸钠商品名可耐,简称PFA,是一种非核苷类广谱抗病毒药物。近年来的大量研究表明,对乙型肝炎病毒DNA聚合酶具有抑制作用,可直接作用于HBV- DNA多聚酶的焦磷酸结合部位,通过非竞争性机制抑制逆转录酶,而不影响细胞内DNA、RNA及蛋白质的合成。临床实验显示,膦甲酸钠有抑制CTL和NK细胞活性及IFN2γ、IL22等细胞因子的产生,对免疫亢进有抑制作用,因此可应用于重型肝炎的治疗。自从Hedin等报告用膦甲酸钠治疗重型乙型肝炎或丙型、丁型肝炎病毒感染所致重型肝炎取得明显疗效以来,近年,国内学者[9]报告在综合治疗的基础上加用膦甲酸钠治疗重型乙肝患者,结果发现膦甲酸钠能迅速改善症状、消退黄疸,并能减少并发症,改善预后,降低病死率。用膦甲酸钠患者病情多在治疗2周开始好转,4周内明显缓解,从而缩短病程。临床上主张在病情早期使用,常用剂量为2.4 g 或3.0 g,2次/d,疗程30 d,在该用量范围内不良反应轻,未见肾功能损害。

4.4干扰素由于干扰素可增加肝细胞表面HLA表达,加重CTL对肝细胞的杀伤,而有使病情加重的危险,目前国内外学者均不主张使用。

重型肝炎抗病毒治疗是一个有待深入研究的课题。在上述几种抗病毒药物中,药物本身就存在一些不足之处,如拉米夫定仅能阻断肝细胞内HBV复制的逆转录过程,对整合入人类基因组的HBV-DNA不起作用。因此,重型乙型肝炎抗病毒治疗在综合治疗措施中所占的地位如何,如何巧妙地运用抗病毒药物提高治疗效果,如何联合目前有限的抗病毒治疗药物,如何开发新一代的抗病毒药物应用于重型肝炎的治疗等这些问题均有待在临床工作中进一步研究、总结和思考[10-11]。

5人工肝支持治疗

人工肝支持治疗是一种暂时性代替肝脏功能的治疗手段,系在体外采用某种具有解毒、代谢等作用的装置来代替肝脏功能,对重型肝炎及肝移植围手术期起辅助支持治疗作用。目前已用于重型肝炎治疗的人工肝技术如血浆置换、血液灌流和分子吸附等均已证明了较好的临床疗效。重型肝炎患者是否需要人工肝治疗目前尚无统一标准,临床医生多根据患者肝功和全身情况,依据经验进行判断,因此不可避免地出现病情过轻或过重的患者无谓地进行人工肝治疗,加重患者负担,浪费宝贵的血液资源。因此,选择人工肝治疗前需对预后进行客观性预测。目前对人工肝疗效的预测已进行了许多研究,2006年全国感染病学术会议上,李兰娟院士也对重型肝炎人工肝治疗的对象及效果进行了总结,结果提示对早中期重型肝炎患者疗效较好,病死率可降至30%～40%,对晚期重型肝炎疗效不佳,仅能作为支持治疗手段之一,不能作为其根本的治疗方法[12-13]。进行何种人工肝治疗应依据患者病情进行个体化选择。目前认为,血液灌流对减轻体内毒素和肝性脑病有肯定作用,与其他人工肝联用效果较好。血浆置换在清除体内毒素、代谢废物、胆红素、胆汁酸同时可补充蛋白和凝血因子,效价比较高,但该方法需消耗大量血浆,受血浆供给影响较大,且易发生过敏反应,存在血液感染的风险。分子吸附再循环系统(MARS)对胆红素、胆酸、色氨酸、中短链脂肪酸、血氨等清除效果较好,特别适用于肝性脑病、肝肾综合征,但其治疗费用昂贵,普通患者难以承受。生物型人工肝是目前研究的热点,理论上说,以肝细胞为生物材料最能代替肝脏的功能,但目前肝细胞的来源问题还未得到满意的解决,目前还停留在研究阶段[14-16]。

6并发症的治疗

重型肝炎常常由于各种并发症而死亡,主要并发症包括各种感染、肝性脑病、肝肾综合征和上消化道出血等。重型肝炎并发感染中以腹腔感染最为常见。一旦确诊自发性腹膜炎(SBP),除积极加强综合支持治疗外,应立即予敏感抗生素治疗。腹水培养显示,SBP以单一的细菌感染为主,革兰氏阴性与革兰氏阳性细菌的比例分别为70%与30%左右。肠源性细菌感染则以炎链球菌最为常见,其他还包括肠球菌、其他链球菌以及金黄色葡萄球菌等。相对而言,厌氧菌的感染率较低,约占总感染病例的10%以下。临床研究结果显示,单用头孢噻肟的临床治愈率较高且二重感染的发病率明显降低。其他三代头孢菌素(如头孢曲松等)亦可取得类似疗效。β2内酰胺酶抑制剂可以增加疗效。喹诺酮类抗生素抗菌谱广、耐受性好,在治疗SBP中也可取得一定的临床疗效。除非发生败血症,否则对于抗生素联合用药的必要性仍难下定论。由于厌氧菌感染发生率较低,在初期用药时通常不联合应用抗厌氧菌药物。抗感染的疗程应根据临床表现与实验室检查的变化而定,一般推荐为3周,至少为2周。由于许多抗菌素都对腹腔有良好的渗透性,故一般不需腹腔穿刺注射给药。腹膜炎在治疗过程中应同时加强支持疗法,可使用胸腺肽α1或胸腺素、新鲜血浆或全血等,以提高机体的免疫功能,对预防和控制严重感染有较好的帮助。同时注意纠正水电解质紊乱和酸碱平衡,促进肝功能改善。适当地清洁肠道有助于减少SBP的发生。喹诺酮类抗生素用于SBP的预防最为广泛,复方新诺明也可作为预防SBP的一种选择。肝性脑病是重型肝炎常见的并发症之一。治疗原则是加强基础治疗,降低血氨及清除血中有毒物质;纠正氨基酸比例失衡,减少假性神经递质形成;控制并发症等。在消化道出血时,应立即排除胃肠道内积血,减少血中有毒物质的吸收。传统治疗中,谷氨酸盐已趋于淘汰,微生态制剂有了新的发展。应用乳果糖保留灌肠,降低肠道的pH值,阻止氨的吸收,有较好的疗效。同时应用一些肠道不吸收的抗菌药物,如新霉素、万古霉素、氨基糖苷类等。一些新药也显示了应用前景:鸟氨酸和天门冬氨酸的复合制剂能使血氨下降,有利于肝性脑病的治疗。纳络酮经临床应用证明可促进肝性脑病患者苏醒,可作为治疗肝性脑病的有效药物之一。以支链为主的复合氨基酸均可增加支链氨基酸,减少芳香族氨基酸,纠正氨基酸比例失衡;左旋多巴和溴隐亭理论上可在脑内代谢后形成真性神经介质,以拮抗假性神经递质,但临床效果欠佳。苯二氮卓拮抗剂――氟马西尼临床试用对肝性脑病患者可减轻昏迷程度[17]。肝性脑病伴脑水肿的重要治疗原则是控制水、盐的入量,提高血管内胶体渗透压,脱水、利尿降低颅内压,提高氧供和氧摄取率,改善重要脏器的代谢、促进功能的恢复,应用地塞米松稳定溶酶体膜和细胞膜通透性,促进血脑屏障的恢复,防治血管源性脑水肿[18-19]。

重型肝炎一旦并发肝肾综合征(HRS),病情恶化,往往不可逆转。因此,早期预防治疗尤为重要。多巴胺和酚妥拉明是最早用于治疗HRS的血管活性药物。早期、小剂量应用可选择性扩张肾血管、降低门静脉压、增加肾血流量,改善肾功能。但如果12 h内未见明确疗效则应停用。人工合成的短肽类缩血管药物,如八肽加压素、鸟氨酸加压素和甘氨酸加压素(特利加压素),为加压素衍生物或抗利尿激素类似物,对体循环和内脏缩血管作用较强,而对冠状动脉和肾动脉收缩作用较弱,可提高肾灌注压,增加肾小球滤过率,进而改善肾功能。多组报道特利加压素副作用小,作用持久,与清蛋白合用效果较好。还有报道用特利加压素和羟乙基淀粉治疗HRS获得了良好效果。米多君和奥曲肽亦可选择性收缩内脏血管,二者合用可改善肾血流量,对HRS的防治有一定的效果。另外,抗氧化剂乙酰半胱氨酸可增加尿钠排出,提高肾小球滤过率,耐受性好。其他药物如去甲肾上腺素、内皮素受体拮抗剂等疗效尚难肯定[20]。

重型肝炎合并HRS出现高钾血症、肺水肿时,应考虑行替代治疗。目前应用较多的MARS以及清蛋白和活性碳交换柱,不仅可排除过多的水分,还可清除毒素,降低血中胆红素、血氨、芳香族氨基酸等,临床报道可显著延长患者的生存时间,是重型肝炎合并HRS患者接受肝移植前最有效、最安全的过渡治疗方法[21-22]。外科治疗近年应用较少:腹腔静脉分流术对HRS的疗效不肯定,已很少应用。颈静脉肝内门体分流术(TIPS)对于提高肾小球滤过率,改善肾功能有肯定疗效,但容易诱发肝性脑病和出现分流通道的堵塞。肝移植术后患者的肾功能可完全恢复,3年生存率可达60%。因此肝移植仍是提高患者生存率的最有效方法。随着器官移植技术的发展和术后抗排异措施的完善,目前肝移植术已较为成熟,应用报道也逐年增多。移植前通过应用血管活性药物、替代治疗或TIPS等方法改善肾功能和全身状况也是提高术后生存率的重要

措施。

7肝移植治疗

目前,肝移植是肝衰竭的最终治疗手段。自从Starzl等于1963年开展第一例原位肝移植以来,肝移植治疗重型肝炎已日益增多。1980年前原位肝移植术后1年存活率为30%～50%。到20世纪90年代,原位肝移植术后1年存活率提高到80%～90%,术后5年存活率为70%左右。

目前仍有大量的重型肝炎患者无法通过内科综合治疗挽救生命,对于这些患者,若条件许可,应考虑采用肝移植进行抢救治疗。虽然肝移植术近年来有了长足的发展,但仍存在治疗费用昂贵、肝源不易获得、手术风险较大、术后并发症多(如排斥反应、再感染)等许多问题。因此合理选择肝移植治疗非常关键[23]。目前肝移植治疗的选择受医师对病情的主观判断影响较大,临床上尚无十分可靠的客观性参考指标。近年来国内外学者对此进行了许多研究,总结出一些客观性指标和方法,但因重型肝炎病因多样,病情严重程度不一以及患者家庭经济实力等多种因素影响,临床实施较为困难。我们认为,重型肝炎的患者在积极进行内科综合治疗和人工肝辅助支持治疗的同时,若条件许可,也应积极进行肝移植术前相关准备,以便在上述治疗无效的情况下能及时行肝移植术,挽救患者的生命。综上,我们认为,重型肝炎的治疗原则为早期诊断、及时治疗,特别是早期抗病毒治疗值得重视,中期强调并发症的防治,为肝脏再生争取时间,晚期则应正确处理并发症,积极为肝移植创造条件。此外,重型肝炎治疗方案的选择还应考虑患者本人及家属的治疗愿望及患者家庭的经济承受力。医务人员应在病情严重程度、预后好坏及各种治疗方法的疗效评价方面探索更多合理的量化标准,提出适当的治疗方案供患者及其家属理性选择,以期达到合理、有效和经济的目的。

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(收稿日期:2009-03-10)